Alvaro Caminha założył São Tomé w 1493 roku. Portugalczycy przybyli do So Tomé w pogoni za ziemią z trzciną cukrową. Przed przybyciem Portugalczyków w 1470 roku wyspa była niezamieszkana. Tomé znajdował się więc blisko równika i było na tyle wilgotno, że trzcina cukrowa mogła dziko rosnąć.
Bliskość afrykańskiego Królestwa Kongo zapewniała w przyszłości niewolniczą siłę roboczą na plantacjach cukru.
Miasto Sao Tomé jest zbudowane wokół XVI-wiecznej katedry. Fort So Sebastio, który został ukończony w 1575 roku i jest obecnie Muzeum Narodowym So Tomé, to kolejna wczesna budowla.
Miasto i wyspy zostały zajęte przez Holendrów na dwa dni w 1599 r., a następnie ponownie na rok w 1641 r. Było stolicą portugalskiej kolonii Wysp Świętego Tomasza i Książęcej, a od 1975 r. stolicą niepodległego państwa Sao Tomasza i Książęcej.
Klimat Sao Tomé jest tropikalny, mokry i suchy, z długą porą deszczową i krótką porą suchą.
Pora deszczowa trwa od października do maja, a pora sucha przez następne cztery miesiące.
Temperatury w mieście są dość stałe, ze średnimi maksimami 30 stopni Celsjusza (86 stopni Fahrenheita) i średnimi najniższymi 22 stopniami Celsjusza (72 stopnie Fahrenheita).
Położony w zatoce Ana Chaves w północno-wschodniej części wyspy S. Tomé, S. Tomé jest ważnym portem, a Ilhéu das Cabras sąsiaduje z morzem. Tomé leży na północny zachód od Santany, na północny wschód od Trindade i na południowy wschód od Guadalupe. Jest połączona z tymi osadami wieloma drogami, z których najważniejszą jest autostrada, która okrąża całą wyspę So Tomé. Cotygodniowa łódź łączy go z Republiką Zielonego Przylądka.
