Lịch sử của Santorini không thể tách rời khỏi những biến động của nó. Những dấu vết đầu tiên của con người trên đảo có niên đại từ thời đồ đá mới (thiên niên kỷ thứ 4 trước Công nguyên), nhưng thời đại đồ đồng là thời điểm Santorini lần đầu tiên phát triển thành một trung tâm đô thị. Dưới thời người Minoan ở Crete, Akrotiri ở phía nam Thera đã trở thành một thị trấn cảng thịnh vượng, giao thương với Hy Lạp Mycenaean, Anatolia, Ai Cập và nhiều nơi khác. Các cuộc khai quật (đang diễn ra từ năm 1967) đã phát hiện ra những ngôi nhà nhiều tầng, kho chứa dầu ô liu và nước hoa, cùng những bức bích họa sống động mô tả cá heo và những người hái nghệ tây. Sự tinh tế này sánh ngang với Knossos của người Minoan. Những bức bích họa của Akrotiri được bảo quản rất tốt - nằm dưới hai mươi mét tro - đến nỗi mọi người thường so sánh địa điểm này với Pompeii. Các nhà khảo cổ học đã tìm thấy hệ thống nước máy, nhà vệ sinh xả nước và quảng trường rộng: rõ ràng đây là một thành phố cảng lớn của thời kỳ đồ đồng muộn.
Sau đó là một đòn giáng: vào khoảng năm 1600 TCN (các nghiên cứu có độ chính xác cao gần đây ủng hộ một ngày trong khoảng từ năm 1609 đến 1600 TCN), núi lửa Thera đã phun trào trong một trong những vụ nổ lớn nhất trong ký ức của con người. Lõi của hòn đảo sụp đổ và bốc cháy; những cơn sóng thần lớn có thể đã tấn công các bờ biển gần đó. Bản thân Akrotiri đã bị chôn vùi nhanh đến mức nó bảo tồn được những bức tranh tường về phụ nữ và cá, đá xay và đền thờ dâng lễ vật thiêu - như thể bị đóng băng trong thời gian. Những truyền thuyết sau này sẽ ám chỉ đến thảm họa này. Huyền thoại về Atlantis của Plato (được viết vào thế kỷ thứ 4 TCN) có thể dựa trên ký ức về một Thera đã biến mất. Ít nhất, vụ phun trào của người Minoan đã thay đổi mạnh mẽ thế giới Thời đại đồ đồng: ngoài sự tàn phá cục bộ của Santorini, tro bụi rơi xuống đã làm đen các cánh đồng trên đảo Crete và các vùng đất xa xôi. Một số học giả tin rằng nó đã phá hủy các cung điện Minoan, dẫn đến sự sụp đổ của chúng vào năm 1450 TCN.
Sau vụ phun trào, Thera dường như đã gần như bị bỏ hoang trong nhiều thế kỷ. Không rõ khi nào mọi người quay trở lại. Vào thời kỳ Hình học (khoảng thế kỷ thứ 9–8 TCN), người Hy Lạp Dorian từ Sparta hoặc Crete bắt đầu xâm chiếm hòn đảo. Họ thành lập Ancient Thera trên Mesa Vouno (một đỉnh núi hiện là sa mạc) và xây tường bao quanh các ngôi làng. Hòn đảo lấy tên là Thera (hoặc Thira), và những đồng tiền và ghi chép sớm nhất của nó xuất phát từ thời đại này. Bất chấp những ngôi mộ Mycenaean ở Akrotiri, Santorini ít được nhắc đến trong Homer hoặc các thành bang cổ điển. Nó nằm ở rìa của thế giới Hy Lạp.
Thira đã đổi chủ trong thời cổ đại. Vào thế kỷ thứ 1 trước Công nguyên, nơi này đã trở thành một phần của Đế chế La Mã. Rome đã mang lại một số sự phát triển: đường sá được xây dựng và các phong cách kiến trúc công cộng mới xuất hiện, mặc dù bằng chứng còn ít ỏi. Trong thời kỳ Đế chế Byzantine, đức tin Cơ đốc trở nên thống trị. Thera được biết đến trên các bản đồ tôn giáo và một loạt các nhà thờ và tu viện đã được thành lập (một số nhà thờ thế kỷ thứ 7 trên đảo Santorini vẫn đáng chú ý cho đến ngày nay). Những nhà nguyện Byzantine và hậu Byzantine này (chủ yếu là màu trắng và có mái vòm) vẫn rải rác khắp vùng nông thôn và các ngôi làng.
Từ khoảng năm 1207 CN cho đến thế kỷ 16, Santorini chịu ảnh hưởng của người Frank và người Venice. Sau cuộc Thập tự chinh lần thứ tư (1204), một triều đại người Venice đã chiếm Thera. Trong thời kỳ này, cái tên Santorini trở nên phổ biến - bắt nguồn từ "Santa Irini" (Thánh Irene), có lẽ là tên thánh bảo trợ của nhà thờ do người Latinh đặt. Người Venice nhìn thấy giá trị chiến lược của các bến cảng và vườn nho của Santorini, và họ đã củng cố hòn đảo. Họ đã xây dựng các kastelli nổi tiếng - lâu đài và khu định cư có tường bao - nằm trên các thị trấn như Pyrgos, Skaros (tại Imerovigli) và Lâu đài cổ Akrotiri và Oia. (Tàn tích của Lâu đài Oia vẫn còn trên mũi đất của Vịnh Ammoudi.) Những công sự này được xây dựng để chống lại những tên cướp biển lang thang trên Biển Aegean; Santorini vẫn là một tiền đồn biên giới. Dưới sự cai trị của người Venice, rượu vang và thương mại phát triển mạnh mẽ, nhưng căng thẳng tôn giáo vẫn âm ỉ: các lãnh chúa Công giáo thường xung đột với người dân địa phương theo Chính thống giáo.
Năm 1579, Santorini đã rơi vào lãnh thổ của Đế chế Ottoman, nhưng cuộc sống trên Thera vẫn tương đối ổn định. Người Ottoman cho phép Chính thống giáo phát triển mạnh (họ không ép buộc Hồi giáo vào dân chúng), vì vậy các nhà thờ vẫn tồn tại. Trên thực tế, rượu vang và cây trồng xuất khẩu của Santorini (cà chua, nụ bạch hoa và đặc biệt là đá bọt) đã phát triển tốt dưới sự quản lý của Ottoman. Vào thế kỷ 19, người Santorini đã đóng một vai trò tích cực trong Chiến tranh giành độc lập của Hy Lạp, và vào năm 1830, Thera cuối cùng đã gia nhập nhà nước Hy Lạp hiện đại. Sau đó, hòn đảo vẫn là một vùng nước nông nghiệp yên tĩnh. Nền kinh tế của nó phụ thuộc vào sản phẩm địa phương: rượu vang (bao gồm cả rượu vang ngọt nổi tiếng Vinsanto), cà chua và sinh lợi nhất là đá bọt, được khai thác và vận chuyển quốc tế để sử dụng làm bê tông nhẹ.
Một bước ngoặt đã đến vào giữa thế kỷ 20. Năm 1956, Santorini hứng chịu một trận động đất lớn (cường độ ~7) đã phá hủy nhiều ngôi làng truyền thống. Oia và Fira bị ảnh hưởng nặng nề nhất: toàn bộ các khu phố sụp đổ. Hàng trăm người bị thương hoặc thiệt mạng, và nhiều cư dân đã di cư sau đó. Như một ghi chép về lịch sử du lịch, trận động đất năm 1956 đã dẫn đến "một phần đáng kể dân số rời khỏi hòn đảo". Thảm họa đã để lại những lỗ hổng trong kết cấu lịch sử của các ngôi làng (những ngôi nhà màu trắng của người Venice và các công trình thời trung cổ đã bị phá hủy). Phải mất hàng thập kỷ để dân số phục hồi.
Tuy nhiên, vào cuối thế kỷ 20, một sự bùng nổ mới đã diễn ra - lần này là từ du lịch. Những cải tiến trong du lịch hàng không và ngành du lịch Hy Lạp đang phát triển đã biến đổi Santorini. Trong những năm 1970 và 1980, nhiều khách sạn được xây dựng, một sân bay được xây dựng (1972) và các cảng cũ được hiện đại hóa. Đáng chú ý là một tuyến cáp treo đã được lắp đặt tại cảng cũ của Fira (Skala) để đưa hành khách đi du ngoạn lên vách đá thay vì con đường lừa chậm chạp. Mỗi mùa hè lại có thêm nhiều du khách, họ say mê cảnh hoàng hôn và quang cảnh đẹp như tranh vẽ. Đến những năm 1990, Santorini đã rũ bỏ quá khứ buồn tẻ của mình; đây là hòn đảo nhất định phải ghé thăm của Địa Trung Hải. Hàng nghìn du khách hiện đổ xô đến Oia và các quán cà phê của Fira mỗi ngày, và những con phố hẹp từng được dê sử dụng đã được lát lại và có nhiều cửa hàng. Chỉ trong vài thập kỷ, Santorini đã trở thành một điểm đến sang trọng với các khách sạn hang động sang trọng, nhà hàng sang trọng và thậm chí cả các sự kiện dành cho người nổi tiếng quốc tế. Quá khứ xa xưa (tàn tích Akrotiri, đấu trường Thera cổ đại) được bảo tồn cẩn thận, nhưng Santorini hiện đại thực sự được định hình bởi những ngôi làng trắng và quang cảnh ngập tràn ánh nắng.