Chicago heeft het op twee na hoogste bruto metropolitaans product in de Verenigde Staten, geschat op ongeveer $ 630.3 miljard tussen 2014 en 2016. Bovendien wordt de stad, vanwege de hoge mate van diversiteit, beschouwd als de meest evenwichtige economie in de Verenigde Staten. Chicago staat op de vierde plaats in de MasterCard Worldwide Centers of Commerce Index. Bovendien had de metropoolregio Chicago in 2014 het hoogste aantal nieuw gebouwde of uitgebreide bedrijfsgebouwen in de Verenigde Staten. De metropoolregio Chicago heeft het op twee na grootste wetenschappelijke en technische personeelsbestand van het land. Chicago stond op de negende plaats op de UBS-lijst van 's werelds rijkste steden in 2009. Chicago diende als het zakelijke hoofdkantoor voor onder meer industriëlen John Crerar, John Whitfield Bunn, Richard Teller Crane, Marshall Field, John Farwell en Julius Rosenwald.
Chicago is een belangrijk mondiaal financieel centrum, met het op een na grootste centrale zakendistrict van het land. De Federal Reserve Bank of Chicago heeft haar hoofdkantoor in de stad (het zevende district van de Federal Reserve). De stad is de thuisbasis van vele belangrijke financiële en termijnmarkten, waaronder de Chicago Stock Exchange, de Chicago Board Options Exchange (CBOE) en de Chicago Mercantile Exchange (de "Merc"), die gezamenlijk wordt beheerd door Chicago's CME Group en de Chicago Handelsraad (CBOT). Bovendien controleert de CME Group de New York Mercantile Exchange (NYMEX), Commodities Exchange Inc. (COMEX) en Dow Jones Indices. Misschien als gevolg van de impact van de Chicago School of Economics, biedt de stad ook marktplaatsen voor niet-traditionele contracten zoals koolstofhandel (op de Chicago Climate Exchange) en aandelenstijlindexen (op de US Futures Exchange). De commerciële en retailbankactiviteiten van Chase Bank hebben hun hoofdkantoor in de Chase Tower in Chicago.
Met ongeveer 4.48 miljoen werknemers in 2014 hebben de stad en de omliggende grootstedelijke regio de op twee na grootste arbeidspool in de Verenigde Staten. Bovendien is Illinois de thuisbasis van 66 Fortune 1000-bedrijven, waaronder die met het hoofdkantoor in Chicago. Bovendien is Chicago de thuisbasis van 12 Fortune Global 500-bedrijven en 17 Financial Times 500-bedrijven. Eén Dow 30-firma heeft zijn hoofdkantoor in de stad: ruimtevaartgigant Boeing, die zijn hoofdkantoor in 2001 verplaatste van Seattle naar de Chicago Loop. Twee andere Dow 30-bedrijven, Kraft Foods en McDonald's, evenals Sears Holdings Corporation en de technologische spin-offs van Motorola , bevinden zich in de buitenwijken van Chicago. Het hoofdkantoor van United Continental Holdings is gevestigd in het United Building, terwijl het operationele centrum en de dochteronderneming van United Airlines zich in de Willis Tower in Chicago bevinden. McDonald's verklaarde in juni 2016 dat het van plan is zijn wereldwijde hoofdkantoor begin 2018 te verhuizen naar het West Loop-district van Chicago.
Bovendien dragen productie, drukkerijen, uitgeverijen en voedselverwerking aanzienlijk bij aan de economie van de stad. Tal van medische product- en servicebedrijven hebben hun hoofdkantoor in de metropoolregio Chicago, waaronder Baxter International, Boeing, Abbott Laboratories en General Electric's Healthcare Financial Services-divisie. Samen met Boeing, dat in 2001 zijn hoofdkantoor in Chicago vestigde, en United Airlines in 2011, verhuisden GE Transportation, ThyssenKrupp Noord-Amerika en de grote agribusiness Archer Daniels Midland in 2013 allemaal naar de stad. in de verplaatsing van producten van de Grote Meren naar de rivier de Mississippi, en de spoorwegen in de negentiende eeuw zorgden ervoor dat de stad een belangrijk vervoersknooppunt in de Verenigde Staten werd. Chicago werd in de jaren 1840 een belangrijke graanhaven en de varkens- en vee-industrie floreerde in de jaren 1850 en 1860. Naarmate Chicago's belangrijkste vleesbedrijven uitbreidden, vestigden verschillende, zoals Armor and Company, wereldwijde activiteiten. Hoewel de vleesverwerkingssector nu minder bijdraagt aan de economie van de stad, blijft Chicago een belangrijk transport- en distributiecentrum. Chicago is ook de thuisbasis van een toenemend aantal online startups, waaronder CareerBuilder, Orbitz, 37signals, Groupon, Feedburner en NowSecure. Aangetrokken door een mix van grote zakelijke klanten, overheidsfinanciering voor onderzoek en een enorme werkgelegenheidspool die wordt geleverd door de hogescholen in het gebied.
Sinds de oprichting is Chicago een grootmacht in de detailhandel geweest, waaronder Montgomery Ward, Sears en Marshall Field's. Tegenwoordig hebben verschillende winkels hun hoofdkantoor in de metropoolregio Chicago, waaronder Walgreens, Sears, Ace Hardware, Claire's, ULTA Beauty en Crate & Barrel.
Aan het einde van de negentiende eeuw was Chicago een centrum van de fietsgekte, waarbij de Western Wheel Company pionierde met het gebruik van stempelen in het productieproces, waardoor de kosten aanzienlijk werden verlaagd, terwijl de stad aan het begin van de twintigste eeuw een centrum was van de auto-revolutie , waar de Brass Era autobouwer Bugmobile, opgericht in 1907, werd gehost. Bovendien was Chicago de thuisbasis van de Schwinn Bicycle Company.
Chicago is een belangrijke internationale congreslocatie. McCormick Place is de belangrijkste congresfaciliteit van de stad. Het is het grootste congrescentrum in de Verenigde Staten en het op twee na grootste ter wereld, met vier onderling verbonden structuren. Bovendien staat Chicago op de derde plaats in de Verenigde Staten (na Las Vegas en Orlando) wat betreft jaarlijkse conferenties die worden georganiseerd.