Het eiland is een beroemde toeristische attractie, met vier all-inclusive resorts aan de noordkant van het eiland: Allegro Club Cayo Guillermo (van de Occidental-groep; oorspronkelijk de Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo en Sol Cayo Guillermo ( de laatste twee hotels zijn eigendom van de Sol Melia Group). Op het eiland bieden deze vier hotels in totaal 1161 kamers. De hotelketen Iberostar gaat een tweede hotel ontwikkelen op Cayo Guillermo, de Iberostar Playa Pilar (482 kamers) ten westen van Playa Pilar. Een jachthaven die wordt gebruikt door jachten, sportvissersboten en rondvaartboten ligt net ten oosten van de resorts langs de verhoogde weg naar Cayo Coco. Het Playa Pilar (Pilar-strand) ligt aan de westkant van Cayo Guillermo en is een van de mooiste stranden van het land. De kajuitboot Pilar, eigendom van Ernest Hemingway, inspireerde de naam van dit strand. Het eiland is het decor voor de afsluiting van het laatste boek van Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
Toegang tot het eiland is mogelijk via de luchthaven Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC) en een lange weg van het vasteland van Cuba naar Cayo Coco, gevolgd door een kortere weg naar Cayo Guillermo, die de twee kays met elkaar verbindt.
Aanvankelijk bevolkt door vissers en houtskoolmakers, groeide het eiland in de jaren zestig uit tot bekendheid met diepzeevissers. Het eerste resort werd opgericht in 1960 in een periode die door tegenstanders "toerisme-apartheid" werd genoemd, aangezien Cubaanse inwoners niet op het eiland waren toegestaan, tenzij ze in de resorts werkten om bezoekers te verzorgen of andere specifieke vergunningen hadden. Deze beperking werd echter in 1993 versoepeld en Cubanen die het zich kunnen veroorloven om met de auto te gaan, bezoeken vaak Playa Pilar op het eiland. Veel hotelmedewerkers komen uit de steden Morón en Ciego de Avila op het vasteland.
