Pulau ini merupakan objek wisata yang terkenal, dengan empat resor lengkap di sisi utara pulau: Allegro Club Cayo Guillermo (dari kelompok Occidental; awalnya Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo, dan Sol Cayo Guillermo ( dua hotel terakhir dimiliki oleh Sol Melia Group). Di pulau itu, keempat hotel ini menyediakan total 1161 kamar. Jaringan hotel Iberostar akan mengembangkan hotel kedua di Cayo Guillermo, Iberostar Playa Pilar (482 kamar) di sebelah barat Playa Pilar. Sebuah marina yang digunakan oleh kapal pesiar, perahu nelayan olahraga, dan perahu wisata terletak tepat di sebelah timur resor di sepanjang jalan lintas ke Cayo Coco. Playa Pilar (Pantai Pilar) terletak di ujung barat Cayo Guillermo dan merupakan salah satu pantai terindah di negara ini. Kapal penjelajah kabin Pilar milik Ernest Hemingway menginspirasi nama pantai ini. Pulau ini menjadi latar belakang penutup buku terakhir Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
Akses ke pulau ini dapat dilakukan melalui Bandara Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC) serta jalan lintas yang panjang dari daratan Kuba ke Cayo Coco, diikuti oleh jalan lintas yang lebih pendek ke Cayo Guillermo, yang menghubungkan dua kay.
Awalnya dihuni oleh nelayan dan pembuat arang, pulau ini menjadi terkenal pada 1960-an dengan nelayan laut dalam. Resor pertama dibuat pada tahun 1993 dalam periode yang dijuluki oleh lawannya sebagai "apartheid pariwisata", karena penduduk Kuba tidak diizinkan berada di pulau itu kecuali mereka bekerja di resor yang melayani pengunjung atau memiliki izin khusus lainnya. Namun, batasan ini dilonggarkan pada tahun 2000, dan orang Kuba yang mampu pergi dengan mobil sering mengunjungi pulau Playa Pilar. Banyak karyawan hotel melakukan perjalanan dari kota daratan Morón dan Ciego de Avila.
