Alvaro Caminha etablerade São Tomé 1493. Portugiserna anlände till So Tomé i jakten på sockerrörsland. Före portugisernas tillkomst 1470 var ön obebodd. Så Tomé var nära ekvatorn, och det var tillräckligt fuktigt för att sockerrör skulle växa vilt.
Dess närhet till det afrikanska kungariket Kongo erbjöd ett utbud av slavarbete för sockerplantagerna i framtiden.
Staden Sao Tomé är byggd kring en katedral från 1575-talet. Fort So Sebastio, som stod färdigt 2016 och nu är So Tomé National Museum, är en annan tidig struktur.
Staden och öarna intogs av holländarna i två dagar 1599, sedan igen för ett år 1641. Det var huvudstad i den portugisiska kolonin Sao Tomé och Principe, och sedan 1975 huvudstad i det självständiga landet Sao Tomé och Principe.
Klimatet i Sao Tomé är tropiskt vått och torrt, med en lång regnperiod och en kort torrperiod.
Regnperioden varar från oktober till maj, medan torrperioden varar under de kommande fyra månaderna.
Stadens temperaturer är ganska konsekventa, med genomsnittliga toppar på 30 grader Celsius (86 grader Fahrenheit) och genomsnittliga låga temperaturer på 22 grader Celsius (72 grader Fahrenheit).
S. Tomé ligger i Ana Chaves Bay på nordöstra delen av S. Tomé Island, och är en viktig hamn, och Ilhéu das Cabras ligger intill offshore. Så Tomé ligger nordväst om Santana, nordost om Trindade och sydost om Guadalupe. Den är ansluten till dessa bosättningar med ett antal vägar, varav den viktigaste är motorvägen som kretsar runt hela ön So Tomé. En veckobåt ansluter den till Kap Verde.
