Insula este o atracție turistică celebră, cu patru stațiuni all-inclusive pe partea de nord a insulei: Allegro Club Cayo Guillermo (din grupul Occidental; inițial Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo și Sol Cayo Guillermo ( ultimele două hoteluri sunt deținute de Grupul Sol Melia). Pe insulă, aceste patru hoteluri oferă un total de 1161 de camere. Lanțul hotelier Iberostar va dezvolta un al doilea hotel pe Cayo Guillermo, Iberostar Playa Pilar (482 de camere) la vest de Playa Pilar. Un port de agrement utilizat de iahturi, bărci de pescuit sportiv și bărci de turism este situat chiar la est de stațiuni de-a lungul drumului către Cayo Coco. Playa Pilar (Plaja Pilar) este situată la capătul vestic al Cayo Guillermo și este una dintre cele mai frumoase plaje din țară. Cabin cruiser-ul Pilar, deținut de Ernest Hemingway, a inspirat numele acestei plaje. Insula este fundalul încheierii ultimei cărți a lui Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
Accesul pe insulă este fezabil prin Aeroportul Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC), precum și printr-un drum lung din Cuba continentală până la Cayo Coco, urmat de un drum mai scurt până la Cayo Guillermo, care leagă cele două kaye.
Inițial populată de pescari și producători de cărbuni, insula a devenit proeminentă în anii 1960 cu pescari de adâncime. Prima stațiune a fost creată în 1993, într-o perioadă numită de oponenți „apartheid turistic”, deoarece rezidenții cubanezi nu aveau permisiunea de a intra pe insulă decât dacă lucrau la stațiuni cu catering vizitatori sau aveau alte permise speciale. Cu toate acestea, această limitare a fost relaxată în 2000, iar cubanezii care își permit să meargă cu mașina vizitează adesea Playa Pilar a insulei. Mulți angajați ai hotelului călătoresc din orașele continentale Morón și Ciego de Avila.
