Øya er en kjent turistattraksjon, med fire all-inclusive-feriesteder på øyas nordside: Allegro Club Cayo Guillermo (av Occidental-gruppen; opprinnelig Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo og Sol Cayo Guillermo ( de to siste hotellene eies av Sol Melia Group). På øya tilbyr disse fire hotellene totalt 1161 rom. Iberostar hotellkjede vil utvikle et andre hotell på Cayo Guillermo, Iberostar Playa Pilar (482 rom) vest for Playa Pilar. En marina som brukes av yachter, sportsfiskebåter og turbåter ligger like øst for feriestedene langs motorveien til Cayo Coco. Playa Pilar (Pilar Beach) ligger i den vestlige enden av Cayo Guillermo og er en av de fineste strendene i landet. Cabincruiser Pilar, eid av Ernest Hemingway, inspirerte navnet på denne stranden. Øya er bakteppet for avslutningen av Ernest Hemingways siste bok, Islands in the Stream.
Tilgang til øya er mulig gjennom Jardines del Rey flyplass (IATA: CCC, ICAO: MUCC) samt en lang motorvei fra fastlandet Cuba til Cayo Coco, etterfulgt av en kortere motorvei til Cayo Guillermo, som forbinder de to kayene.
Opprinnelig befolket av fiskere og kullprodusenter, ble øya fremtredende på 1960-tallet med havfiskere. Det første feriestedet ble opprettet i 1993 i en periode som av motstandere ble kalt "turismeapartheid", siden cubanske innbyggere ikke var tillatt på øya med mindre de jobbet på feriestedene som serverte besøkende eller hadde andre spesielle tillatelser. Denne begrensningen ble imidlertid lempet på i 2000, og cubanere som har råd til å kjøre bil besøker ofte øyas Playa Pilar. Mange hotellansatte reiser fra fastlandsbyene Morón og Ciego de Avila.
