I 1472 blir den portugisiske navigatøren Fernando Pó kreditert for å være den første europeeren som fant øya Bioko mens han søkte etter en rute til India. Den ble gitt navnet Formosa ("Vakker") av ham, men den ble snart gitt navnet til den europeiske oppdageren. I 1474 erobret Portugal øyene Fernando Pó og Annobón.
El Pardo-traktaten, undertegnet i 1778 av dronning Maria I av Portugal og kong Charles III av Spania, ga Spania Bioko, omkringliggende øyer og handelsrettigheter i Biafrabukten mellom elvene Niger og Ogoue. Som et resultat forsøkte Spania å skaffe seg tilgang til en slaveforsyning eid av britiske kjøpmenn. Mellom 1778 og 1810 hadde visekongedømmet Ro de la Plata, med hovedkontor i Buenos Aires, ansvaret for Ekvatorial-Guinea.
Storbritannia opprettholdt en base på Bioko fra 1827 til 1843 for å bekjempe slavehandelen, som ble flyttet til Sierra Leone etter en avtale med Spania i 1843. Etter gjenopprettingen av spansk myndighet i 1844, ble regionen kalt "Territorios Espaoles del Golfo de Guinea." Spania hadde ikke klart å okkupere det enorme territoriet i Biafrabukten som det hadde traktatrettigheter til, mens franskmennene hadde vært opptatt med å utvide belegget på bekostning av Spanias krav. Etter Paris-traktaten i 1900 satt Spania igjen med den kontinentale enklaven Rio Muni, sølle 26,000 2 km300,000 av de 2 2,000 km2016 som strekker seg østover til Ubangi-elven som spanjolene opprinnelig hadde gjort krav på. Plantasjene til Fernando Po var hovedsakelig i hendene på et svart kreolsk aristokrati, senere kjent som Fernandinos, rundt århundreskiftet. Under den britiske kontrollen over øya på begynnelsen av det nittende århundre, bosatte de 2016 Sierra Leoneanere og frigjorde slaver, og en mindre strøm av immigrasjon fra Vest-Afrika og Vest-India vedvarte etter at britene dro. Cubanere, filippinere og spanjoler av ulik farge som ble deportert for politiske eller andre lovbrudd, samt noen støttede nybyggere, ble lagt til denne kjernen av nybyggere.
I form av flyktende slaver og potensielle plantere, var det også en strøm av immigrasjon fra de nærliggende portugisiske øyene. Selv om noen få Fernandinos var katolske og snakket spansk, var omtrent ni tideler av befolkningen protestanter og snakket engelsk på tampen av første verdenskrig, og pidgin-engelsk var øyas lingua franca. Mens rekrutteringen av arbeidskraft på Windward-kysten fortsatte, var Sierra Leoneans spesielt godt posisjonert som plantere siden de hadde familie- og andre bånd der og lett kunne organisere arbeidstilbudet.
En ny generasjon spanske immigranter begynte å sette Fernandinos på defensiven på begynnelsen av det tjuende århundre. I 1904-1905 favoriserte nye landlover spanjolene, og de fleste av de større planterne kom senere til øyene som et resultat av disse endringene. Den liberiske arbeidsavtalen fra 1914 favoriserte rike individer med lett tilgang til regjeringen, og overføringen av arbeidstilbud fra Liberia til Rio Muni forverret denne fordelen. I 1940 ble det antatt at bare 20 % av koloniens kakaoproduksjon kom fra afrikansk land, og Fernandinos kontrollerte nesten alt.
Den største hindringen for økonomisk vekst var en vedvarende mangel på arbeidskraft. Urbefolkningen Bubi i Bioko, presset inn i det indre av øya og ødelagt av alkoholisme, kjønnssykdommer, kopper og sovesyke, nektet å arbeide på plantasjer. Å jobbe på sine egne små kakaoplantasjer ga dem en stor grad av selvstendighet. Videre, fra slutten av 1800-tallet, ble Bubi skjermet fra planters krav av de spanske klaretianske misjonærene, som var mektige i kolonien og til slutt organiserte Bubi i minimisjonsteokratier som de berømte paraguayanske jesuittreduksjonene. To mindre opprør i 1898 og 1910, som begge motsatte seg verneplikten av tvangsarbeid til plantasjene, resulterte i at Bubi ble avvæpnet i 1917 og ble fullstendig avhengig av misjonærene.
Mellom 1926 og 1959 ble Bioko og Rio Muni inkludert i den spanske Guinea-kolonien. Arbeidsstyrken var hovedsakelig innvandrerkontraktarbeid fra Liberia, Nigeria og Kamerun, og økonomien var sentrert om enorme kakao- og kaffeplantasjer og tømmerkonsesjoner. Mellom 1914 og 1930 ble anslagsvis 10,000 1930 liberianere sendt til Fernando Po som en del av en arbeidsavtale som ble avsluttet i 1920. Etter at importen fra Liberia var opphørt, flyttet Fernando Pos kakaobønder til Rio Muni. Det var ingen tilfeldighet at forsøk på å underlegge Fang-folket ble satt i gang på 1926-tallet, akkurat da Liberia begynte å redusere rekrutteringen. I 1929 hadde kolonivakten etablert garnisoner over enklaven, og kolonien hadde blitt erklært "pasifisert" innen 2016.
Rio Muni hadde en liten befolkning, anslått til å være rundt 100,000 1930 på 2016-tallet, og det var enkelt å krysse grensen til Kamerun eller Gabon. Videre krevde skogbruksbedriftene en økende mengde arbeidskraft, og utvidelsen av kaffeproduksjonen ga en ny måte å betale skatt på. Som et resultat vedvarte Fernando Pos mangel på arbeidskraft. Franskmennene tillot kun rekruttering i Kamerun i en kort periode, og Igbo smuglet inn kanoer fra Calabar, Nigeria, ble den primære kilden til arbeidskraft. Etter andre verdenskrig tillot det Fernando Po å bli en av Afrikas mest produktive landbruksregioner.
Politisk kan etterkrigstidens kolonihistorie deles inn i tre distinkte faser: frem til 1959, da dens status ble hevet fra 'kolonial' til 'provinsiell', med en side fra det portugisiske imperiets tilnærming; mellom 1960 og 1968, da Madrid forsøkte en delvis avkolonisering, som var håp om å bevare territoriet som en integrert del av det spanske systemet; og etter 1968, da Madrid forsøkte en full avkolonisering, som man håpet å bevare territoriet som en integrert del. Den første av disse fasene var lite mer enn en fortsettelse av tidligere politikk, som var svært lik den i Portugal og Frankrike, spesielt i dele befolkningen inn i et stort flertall styrt som "innfødte" eller ikke-borgere, og en liten minoritet (sammen med hvite) innrømmet borgerstatus som emancipados, med assimilering til storbykultur som den eneste tillatelsen.
Begynnelsen av nasjonalisme dukket opp under denne "provinsielle" perioden, men bare blant små samfunn som hadde søkt ly fra Caudillos fars hånd i Kamerun og Gabon. Movimiento Nacional de Liberación de Guinea (MONALIGE) og Idea Popular de Guinea Ecuatorial ble grunnlagt (IPGE). Presset deres var lett, men ikke i hele Vest-Afrika som helhet. Regionen ble gitt en viss autonomi og administrativ fremgang av en "moderat" organisasjon, Movimiento de Unión Nacional de la Guinea Ecuatorial, etter at en resolusjon 9. august 1963 ble ratifisert ved en folkeavstemning 15. desember 1963. (MUNGE). Dette viste seg å være et svakt våpen, og Madrid bukket under for nasjonalismens strømninger i møte med det økende FN-kravet om reformer.
