La historia de Santorini está inextricablemente ligada a sus cataclismos. Los primeros vestigios humanos en la isla datan del Neolítico (IV milenio a. C.), pero la Edad del Bronce es el momento en que Santorini floreció como centro urbano. Bajo el dominio minoico de Creta, Akrotiri, al sur de Thera, se convirtió en una próspera ciudad portuaria, que comerciaba con la Grecia micénica, Anatolia, Egipto y otros lugares. Las excavaciones (en curso desde 1967) revelan casas de varias plantas, almacenes de aceite de oliva y perfumes, y vibrantes frescos que representan delfines y recolectores de azafrán. Su sofisticación rivaliza con la de la Cnosos minoica. Los frescos de Akrotiri están tan bien conservados, depositados bajo veinte metros de ceniza, que a menudo se compara el yacimiento con Pompeya. Los arqueólogos han encontrado sistemas de agua corriente, inodoros con cisterna y amplias plazas: claramente, esta fue una importante ciudad portuaria de la Edad del Bronce Final.
Entonces llegó el golpe: alrededor del 1600 a. C. (estudios recientes de alta precisión favorecen una fecha entre aproximadamente 1609 y 1600 a. C.), el volcán de Thera entró en erupción en una de las mayores explosiones que se recuerdan. El núcleo de la isla se derrumbó y ardió; es probable que enormes tsunamis azotaran las costas cercanas. La propia Akrotiri quedó sepultada tan rápidamente que conservó pinturas murales de mujeres y peces, piedras de moler y santuarios de ofrendas quemadas, como si estuvieran congelados en el tiempo. Las leyendas insinuarían mucho más tarde este desastre. El mito de la Atlántida de Platón (escrito en el siglo IV a. C.) podría inspirarse en los recuerdos de una Thera desaparecida. Como mínimo, la erupción minoica alteró drásticamente el mundo de la Edad de Bronce: además de la devastación local de Santorini, la lluvia de ceniza ennegreció los campos de Creta y tierras lejanas. Algunos estudiosos creen que socavó los palacios minoicos, provocando su derrumbe hacia el 1450 a. C.
Tras la erupción, Thera parece haber estado prácticamente abandonada durante siglos. No se sabe con certeza cuándo regresó la gente. Para el período geométrico (alrededor de los siglos IX-VIII a. C.), los griegos dorios de Esparta o Creta comenzaron a colonizar la isla. Establecieron la antigua Thera en Mesa Vouno (la cima de una montaña ahora desierta) y amurallaron aldeas. La isla adoptó el nombre de Thera (o Thira), y sus primeras monedas y registros datan de esta época. A pesar de las tumbas micénicas en Akrotiri, Santorini apenas fue mencionada en Homero ni en las ciudades-estado clásicas. Se encontraba en la periferia del mundo griego.
Thira cambió de manos a lo largo de la antigüedad. En el siglo I a. C., pasó a formar parte del Imperio romano. Roma trajo consigo cierto desarrollo: se construyeron carreteras y surgieron nuevos estilos de arquitectura pública, aunque la evidencia es escasa. Durante el Imperio bizantino, la fe cristiana se volvió dominante. Thera se hizo conocida en los mapas eclesiásticos y se fundaron una serie de iglesias y monasterios (algunas iglesias del siglo VII en Santorini siguen siendo notables en la actualidad). Estas capillas bizantinas y posbizantinas (en su mayoría blancas y con cúpulas) aún se encuentran dispersas por la campiña y los pueblos.
Desde aproximadamente el año 1207 d. C. hasta el siglo XVI, Santorini estuvo bajo la influencia franca y veneciana. Tras la Cuarta Cruzada (1204), una dinastía veneciana se apoderó de Thera. En este período, el nombre Santorini se popularizó, derivado de «Santa Irini» (Santa Irene), presumiblemente un nombre patronal de la iglesia introducido por los latinos. Los venecianos, conscientes del valor estratégico de los puertos y viñedos de Santorini, fortificaron la isla. Construyeron los famosos kastelli (castillos y asentamientos amurallados) que se alzan sobre ciudades como Pyrgos, Skaros (en Imerovigli) y el antiguo castillo de Akrotiri y Oia. (Las ruinas del castillo de Oia aún coronan el promontorio de la bahía de Ammoudi). Estas fortificaciones se construyeron para defenderse de los piratas que vagaban por el Egeo; Santorini siguió siendo un puesto fronterizo. Bajo el dominio veneciano, el vino y el comercio florecieron, pero las tensiones religiosas persistían: los señores católicos a menudo se enfrentaban con los ortodoxos locales.
En 1579, Santorini pasó a manos del Imperio Otomano, pero la vida en Thera se mantuvo relativamente estable. Los otomanos permitieron el florecimiento del cristianismo ortodoxo (no impusieron el islam a la población), por lo que las iglesias perduraron. De hecho, el vino y los cultivos de exportación de Santorini (tomates, alcaparras y, sobre todo, piedra pómez) prosperaron bajo la administración otomana. En el siglo XIX, los habitantes de Santorini desempeñaron un papel activo en la Guerra de Independencia de Grecia, y en 1830 Thera finalmente se incorporó al estado griego moderno. A partir de entonces, la isla permaneció como un remanso tranquilo y semiagrícola. Su economía dependía de los productos locales: vino (incluido el famoso dulce Vinsanto), tomates y, aún más lucrativo, su piedra pómez, que se extraía y exportaba internacionalmente para su uso en hormigón ligero.
Un punto de inflexión se produjo a mediados del siglo XX. En 1956, Santorini sufrió un gran terremoto (de magnitud ~7) que destruyó muchos pueblos tradicionales. Oia y Fira fueron las más afectadas: barrios enteros se derrumbaron. Cientos de personas resultaron heridas o fallecieron, y muchos residentes emigraron posteriormente. Como señala una historia de viajes, el terremoto de 1956 provocó que una parte considerable de la población abandonara la isla. La catástrofe dejó profundas grietas en el tejido histórico de los pueblos (casas blancas venecianas y estructuras medievales fueron destruidas). La población tardaría décadas en recuperarse.
Sin embargo, a finales del siglo XX, Santorini experimentó un nuevo auge, esta vez gracias al turismo. Las mejoras en los viajes aéreos y la creciente industria turística griega transformaron Santorini. En las décadas de 1970 y 1980, se construyeron más hoteles, se construyó un aeropuerto (1972) y se modernizaron los antiguos puertos. De forma espectacular, se instaló un teleférico en el antiguo puerto de Fira (Skala) para transportar a los pasajeros de cruceros por el acantilado en lugar del lento sendero para burros. Cada verano atraía a más visitantes, cautivados por las puestas de sol y las vistas de postal. Para la década de 1990, Santorini había dejado atrás su pasado soñoliento; era la isla imprescindible del Mediterráneo. Miles de turistas acuden a diario al mirador de Oia y a los cafés de Fira, y las estrechas calles que antes usaban las cabras fueron repavimentadas y repletas de tiendas. En tan solo unas décadas, Santorini se convirtió en un destino de lujo con hoteles boutique en cuevas, restaurantes gourmet e incluso eventos con celebridades internacionales. El pasado antiguo (las ruinas de Akrotiri, el anfiteatro de la antigua Thera) se conserva cuidadosamente, pero la Santorini moderna está realmente definida por sus pueblos blancos y sus vistas bañadas por el sol.