Alvaro Caminha je osnovao Sao Tome 1493. Portugalci su stigli u So Tomé u potrazi za zemljom šećerne trske. Prije dolaska Portugalaca 1470. godine, ostrvo je bilo nenaseljeno. Dakle, Tomé je bio blizu ekvatora, i bilo je dovoljno vlažno da šećerna trska može da podivlja.
Njegova blizina afričkom Kraljevstvu Kongo ponudila je zalihe robovske radne snage za plantaže šećera u budućnosti.
Grad Sao Tome je izgrađen oko katedrale iz šesnaestog veka. Tvrđava So Sebastio, koja je završena 1575. godine i sada je Nacionalni muzej So Tome, još je jedna rana građevina.
Grad i ostrva su Holanđani zauzeli dva dana 1599. godine, zatim ponovo na godinu dana 1641. Bio je glavni grad portugalske kolonije Sao Tome i Principe, a od 1975. glavni grad nezavisne države Sao. Tomé i Principe.
Klima Sao Tomea je tropska vlažna i suva, sa dugom kišnom sezonom i kratkom sušnom sezonom.
Kišna sezona traje od oktobra do maja, dok sušna sezona traje naredna četiri mjeseca.
Temperature u gradu su prilično konzistentne, sa prosječnim najvišim temperaturama od 30 stepeni Celzijusa (86 stepeni Farenhajta) i prosječnim najnižim od 22 stepena Celzijusa (72 stepena Fahrenheita).
Smješten u zaljevu Ana Chaves na sjeveroistoku ostrva S. Tomé, S. Tomé je važna luka, a Ilhéu das Cabras se nalazi u blizini obale. Dakle, Tomé leži sjeverozapadno od Santane, sjeveroistočno od Trindadea i jugoistočno od Guadalupea. S ovim naseljima je povezan nizom cesta, od kojih je najvažniji autoput koji kruži cijelim otokom So Tomé. Tjedni brod povezuje ga sa Zelenortskim Ostrvom.
