Островът е известна туристическа атракция с четири ол инклузив курорта от северната страна на острова: Allegro Club Cayo Guillermo (от групата Occidental; първоначално Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo и Sol Cayo Guillermo ( последните два хотела са собственост на Sol Melia Group). На острова тези четири хотела предлагат общо 1161 стаи. Хотелската верига Iberostar ще разработи втори хотел на Кайо Гилермо, Iberostar Playa Pilar (482 стаи) западно от Playa Pilar. Марина, използвана от яхти, спортни риболовни лодки и туристически лодки, се намира точно на изток от курортите по протежение на пътя към Кайо Коко. Плая Пилар (плаж Пилар) се намира в западния край на Кайо Гилермо и е един от най-хубавите плажове в страната. Каютният круизър Pilar, собственост на Ърнест Хемингуей, вдъхнови името на този плаж. Островът е фонът за завършването на последната книга на Ърнест Хемингуей „Острови в потока“.
Достъпът до острова е осъществим чрез летище Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC), както и дълга настилка от континентална Куба до Cayo Coco, последвана от по-къса настилка до Cayo Guillermo, свързваща двата кея.
Първоначално населен от рибари и производители на дървени въглища, островът стана известен през 1960-те години на миналия век с дълбоководни рибари. Първият курорт е създаден през 1993 г. в период, наречен от противниците като „туристически апартейд“, тъй като кубинските жители не са били разрешени на острова, освен ако не работят в курортите, обслужващи посетители, или са имали други специални разрешения. Това ограничение обаче беше облекчено през 2000 г. и кубинците, които могат да си позволят да пътуват с кола, често посещават Плая Пилар на острова. Много служители на хотела пътуват от континенталните градове Морон и Сиего де Авила.
