Алваро Камина основава Сао Томе през 1493 г. Португалците пристигат в Со Томе в преследване на земя със захарна тръстика. Преди идването на португалците през 1470 г. островът е бил необитаем. И така, Томе беше близо до екватора и беше достатъчно влажно, за да може захарната тръстика да расте дива.
Близостта му до африканското кралство Конго предлага доставка на робски труд за захарните плантации в бъдеще.
Град Сао Томе е построен около катедрала от шестнадесети век. Форт Со Себастио, който е завършен през 1575 г. и сега е Национален музей Со Томе, е друга ранна структура.
Градът и островите са завзети от холандците за два дни през 1599 г., след това отново за една година през 1641 г. Той е бил столица на португалската колония Сао Томе и Принсипи, а от 1975 г. столица на независимата държава Сао Томе и Принсипи.
Климатът на Сао Томе е тропически влажен и сух, с дълъг дъждовен сезон и кратък сух сезон.
Дъждовният сезон продължава от октомври до май, докато сухият продължава следващите четири месеца.
Температурите в града са доста последователни, със средни високи стойности от 30 градуса по Целзий (86 градуса по Фаренхайт) и средни ниски от 22 градуса по Целзий (72 градуса по Фаренхайт).
Разположен в залива Ana Chaves в североизточната част на остров S. Tomé, S. Tomé е важно пристанище, а Ilhéu das Cabras се намира в непосредствена близост до морето. Така че Томе се намира северозападно от Сантана, североизточно от Триндаде и югоизточно от Гуадалупе. Той е свързан с тези селища чрез редица пътища, най-важният от които е магистралата, която обикаля целия остров Со Томе. Ежеседмична лодка го свързва с Кабо Верде.
