Hòn đảo này là một điểm thu hút khách du lịch nổi tiếng, với bốn khu nghỉ dưỡng trọn gói ở phía bắc của hòn đảo: Allegro Club Cayo Guillermo (thuộc nhóm Occidental; ban đầu là Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo và Sol Cayo Guillermo ( hai khách sạn cuối cùng thuộc sở hữu của Tập đoàn Sol Melia). Trên đảo, bốn khách sạn này cung cấp tổng cộng 1161 phòng. Chuỗi khách sạn Iberostar sẽ phát triển khách sạn thứ hai trên Cayo Guillermo, Iberostar Playa Pilar (482 phòng) ở phía tây Playa Pilar. Bến du thuyền được sử dụng bởi du thuyền, thuyền câu cá thể thao và thuyền du lịch nằm ngay phía đông của các khu nghỉ dưỡng dọc theo đường đắp cao đến Cayo Coco. Playa Pilar (Bãi biển Pilar) nằm ở cuối phía tây của Cayo Guillermo và là một trong những bãi biển đẹp nhất trong cả nước. Tàu tuần dương cabin Pilar, thuộc sở hữu của Ernest Hemingway, đã truyền cảm hứng cho tên của bãi biển này. Hòn đảo là bối cảnh cho phần kết của cuốn sách cuối cùng của Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
Có thể tiếp cận hòn đảo thông qua Sân bay Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC) cũng như một đường đắp dài từ đất liền Cuba đến Cayo Coco, tiếp theo là một đường đắp ngắn hơn đến Cayo Guillermo, nối hai bến thuyền.
Ban đầu là nơi sinh sống của ngư dân và các nhà sản xuất than củi, hòn đảo này nổi lên vào những năm 1960 nhờ ngư dân biển sâu. Khu nghỉ dưỡng đầu tiên được thành lập vào năm 1993 trong thời kỳ mà những người phản đối mệnh danh là "du lịch phân biệt chủng tộc", vì cư dân Cuba không được phép lên đảo trừ khi họ làm việc tại các khu nghỉ dưỡng phục vụ du khách hoặc có giấy phép cụ thể khác. Tuy nhiên, giới hạn này đã được nới lỏng vào năm 2000 và những người Cuba có đủ khả năng đi ô tô thường đến thăm Playa Pilar của hòn đảo. Nhiều nhân viên khách sạn đi du lịch từ các thị trấn Morón và Ciego de Avila trong đất liền.
