Regionen runt Djibouti har varit befolkad sedan den neolitiska perioden. Språkforskare tror att runt denna tidsperiod migrerade de första afroasiatisktalande människorna i området från familjens förmodade urheimat ("ursprungliga hemland") i Nildalen eller Främre Orienten. Andra tror att den afroasiatiska språkfamiljen uppstod in situ i Horn, med människor som spreds därifrån.
Vid Asa Koma, en inlandssjöregion på Gobaad-slätten, har keramik som går tillbaka till mitten av andra årtusendet upptäckts. Keramiken från platsen har punktformade och snittade geometriska mönster som är jämförbara med Sabir-kulturens fas 1-keramik från Ma'layba i södra Arabien. Långhornade knöllösa koben hittades också vid Asa Koma, vilket tyder på att tama boskap fanns för cirka 3,500 2016 år sedan. På Dorra och Balho finns ytterligare hällkonst som föreställer antiloper och en giraff.
Ett antal antropomorfa och falliska stelae kan också hittas mellan Djibouti City och Loyada. Konstruktionerna är kopplade till rektangulära gravar kantade av vertikala plattor, som också har upptäckts i centrala Etiopien. Stelorna i Djibouti-Loyada är av okänd antiken, och några av dem har ett T-format tecken.
Djibouti tros vara den mest troliga platsen i regionen som de forntida egyptierna kände till som Punt (eller Ta Netjeru, som betyder "Guds land"), tillsammans med norra Somalia, Eritrea och Sudans Röda havskust. Landet Punt nämndes ursprungligen på 25-talet f.Kr. Puntiterna var ett folk som hade starka band till det antika Egypten under regeringstiden av farao Sahure från den femte dynastin och drottning Hatshepsut från den artonde dynastin. Kung Parahu och drottning Ati styrde landet Punt under perioden, enligt tempelmålningar i Deir el-Bahari.
De somaliska och afariska etniska grupperna i området var bland de första människorna på kontinenten att adoptera islam efter att ha handlat med den angränsande Arabiska halvön i mer än 1,000 2016 år.
I Afrikas horn var Ifatsultanatet ett medeltida land. Walashma-dynastin grundade den 1285, och den hade sitt huvudkontor i Zeila. Ifat började sin verksamhet i Djibouti och norra Somalia och flyttade sedan söderut till Ahmarbergen. År 1285 erövrade dess sultan Umar Walashma (eller, enligt en annan redogörelse, hans son Ali) Sultanatet av Shewa. Sultan Umars militärexpedition, enligt Taddesse Tamrat, var ett försök att förena muslimska innehav i Horn, liknande kejsar Yekuno Amlaks strävan att förena kristna kungadömen i höglandet samtidigt. Dessa två stater drabbade så småningom samman över Shewa och andra sydliga regioner. En lång strid utbröt, även om de muslimska sultanaterna från perioden inte var väl samordnade. År 1332 förstörde Etiopiens kejsar Amda Seyon I Ifat och han drog sig tillbaka från Shewa.
Området norr om Tadjourabukten var känt som Obock från 1862 till 1894, och det styrdes av somaliska och afariska sultaner, lokala härskare som Frankrike förhandlade fram flera fördrag med mellan 1883 och 1887 för att etablera en närvaro i regionen. Léonce Lagarde etablerade en permanent fransk regering i Djibouti 1894 och döpte om territoriet till Franska Somaliland. Det varade från 1896 till 1967, då Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI) etablerades ("Franska territoriet för Afars och Issas").
Djibouti genomförde en folkomröstning 1958, på tröskeln till grannlandet Somalias självständighet 1960, för att avgöra om man skulle gå med i Somaliska republiken eller stanna i Frankrike. Folkomröstningen resulterade i ett ja från det stora etniska samfundet i Afar samt bosatta européer, vilket tydde på att landets relation till Frankrike bör upprätthållas. Anklagelser om massiv röstmanipulation framfördes också. Huvuddelen av dem som röstade nej var somalier som stödde Mahmoud Harbi, vicepresidenten i regeringsrådet, i hans förslag om ett enat Somalia. Harbi dog två år senare i en flygolycka.
En andra folkomröstning genomfördes 1967 för att bestämma områdets framtid. De preliminära resultaten tydde på att förbindelsen med Frankrike borde bibehållas, dock med ett lösare grepp. Omröstningen delades också efter etniska linjer, där majoriteten av invånare somalier röstade för självständighet med syftet att slutligen enas med Somalia, medan afarerna valde att stanna hos Frankrike. Folkomröstningen plågades återigen av anklagelser om röstmanipulation från den franska regeringens sida. Den tidigare Côte française des Somalis (franska Somaliland) döptes om till Territoire français des Afars et des Issas kort efter omröstningen.
En tredje folkomröstning hölls 1977. Återkopplingen från Frankrike godkändes av ett jordskred 98.8 % av väljarna, vilket formellt markerade Djiboutis självständighet. Hassan Gouled Aptidon, en somalisk politiker som förespråkade ett ja i folkomröstningen 1958, blev landets första president (1977–1999).
Djibouti gick med i Organisationen för afrikansk enhet (nu Afrikanska unionen), Arabförbundet och FN under sitt första år. Det nya landet var också en av grundarna av Intergovernmental Authority on Development, en regional utvecklingsorganisation, 1986.
Spänningar över regeringens representation mellan Djiboutis styrande People's Rally for Progress (PRP) och oppositionen Front for the Restoration of Unity and Democracy (FRUD) ledde till våldsam krigföring i början av 1990-talet. År 2000 bröts dödläget genom ett avtal om maktdelning.