Alvaro Caminha je ustanovil São Tomé leta 1493. Portugalci so prispeli v So Tomé v iskanju dežele sladkornega trsa. Pred prihodom Portugalcev leta 1470 je bil otok nenaseljen. Tomé je bil torej blizu ekvatorja in je bilo dovolj vlažno, da je sladkorni trs divje rasel.
Njegova bližina afriškemu kraljestvu Kongo je v prihodnosti ponudila zalogo suženjske delovne sile za plantaže sladkorja.
Mesto Sao Tomé je zgrajeno okoli katedrale iz 1575. stoletja. Trdnjava So Sebastio, ki je bila dokončana leta 2016 in je zdaj Narodni muzej So Tomé, je še ena zgodnja zgradba.
Mesto in otoke so leta 1599 za dva dni zasegli Nizozemci, nato pa ponovno za eno leto leta 1641. Bilo je glavno mesto portugalske kolonije Sao Tomé in Principe, od leta 1975 pa glavno mesto neodvisne države Sao Tomé in Principe.
Podnebje Sao Toméja je tropsko mokro in suho, z dolgo deževno dobo in kratko sušno dobo.
Deževno obdobje traja od oktobra do maja, medtem ko sušno obdobje traja naslednje štiri mesece.
Temperature v mestu so precej dosledne, s povprečnimi najvišjimi temperaturami 30 stopinj Celzija (86 stopinj Fahrenheita) in povprečnimi nizkimi temperaturami 22 stopinj Celzija (72 stopinj Fahrenheita).
S. Tomé, ki se nahaja v zalivu Ana Chaves na severovzhodu otoka S. Tomé, je pomembno pristanišče, Ilhéu das Cabras pa se nahaja v bližini morja. Torej Tomé leži severozahodno od Santane, severovzhodno od Trindada in jugovzhodno od Guadalupeja. S temi naselji je povezan s številnimi cestami, od katerih je najpomembnejša avtocesta, ki obkroža celoten otok So Tomé. Tedenski čoln ga povezuje z Zelenortskimi otoki.
