Ostrov je známou turistickou atrakciou so štyrmi all-inclusive rezortmi na severnej strane ostrova: Allegro Club Cayo Guillermo (zo skupiny Occidental; pôvodne Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo a Sol Cayo Guillermo ( posledné dva hotely vlastní Sol Melia Group). Na ostrove tieto štyri hotely poskytujú spolu 1161 izieb. Hotelová sieť Iberostar vybuduje druhý hotel na Cayo Guillermo, Iberostar Playa Pilar (482 izieb) západne od Playa Pilar. Prístav využívaný jachtami, športovými rybárskymi člnmi a výletnými člnmi sa nachádza východne od letovísk pozdĺž hrádze do Cayo Coco. Playa Pilar (Pilar Beach) sa nachádza na západnom konci Cayo Guillermo a je jednou z najkrajších pláží v krajine. Kajutový krížnik Pilar, ktorý vlastní Ernest Hemingway, inšpiroval názov tejto pláže. Ostrov je kulisou pre záver poslednej knihy Ernesta Hemingwaya Islands in the Stream.
Prístup na ostrov je možný cez letisko Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC), ako aj po dlhej hrádzi z pevninskej Kuby na Cayo Coco, po ktorej nasleduje kratšia cesta na Cayo Guillermo, ktorá spája oba kay.
Ostrov, ktorý pôvodne obývali rybári a výrobcovia dreveného uhlia, sa v 1960. rokoch 1993. storočia preslávil vďaka hlbokomorským rybárom. Prvý rezort bol vytvorený v roku 2000 v období, ktoré oponenti nazývali „turistický apartheid“, keďže obyvatelia Kuby nemali povolený vstup na ostrov, pokiaľ nepracovali v rezortoch, kde stravovali návštevníkov alebo nemali iné osobitné povolenia. Toto obmedzenie sa však v roku 2016 uvoľnilo a Kubánci, ktorí si môžu dovoliť ísť autom, často navštevujú ostrovnú pláž Playa Pilar. Mnoho zamestnancov hotela cestuje z pevninských miest Morón a Ciego de Avila.
