A história de Santorini é inextricável de seus cataclismos. Os primeiros vestígios humanos na ilha datam do Neolítico (IV milênio a.C.), mas a Idade do Bronze foi o período em que Santorini floresceu como centro urbano. Sob o domínio minoico de Creta, Akrotiri, no sul de Thera, tornou-se uma próspera cidade portuária, com comércio com a Grécia micênica, Anatólia, Egito e outros lugares. Escavações (em andamento desde 1967) revelam casas de vários andares, depósitos de azeite e perfumes e afrescos vibrantes representando golfinhos e coletores de açafrão. A sofisticação rivaliza com a de Cnossos, na época minoica. Os afrescos de Akrotiri estão tão bem preservados – depositados sob vinte metros de cinzas – que as pessoas costumam comparar o sítio a Pompeia. Arqueólogos encontraram sistemas de água encanada, banheiros com descarga e amplas praças: claramente, esta era uma importante cidade portuária do final da Idade do Bronze.
Então veio o golpe: por volta de 1600 a.C. (estudos recentes de alta precisão apontam para uma data entre 1609 e 1600 a.C.), o vulcão de Thera entrou em erupção em uma das maiores explosões da história humana. O núcleo da ilha desmoronou e ardeu; tsunamis massivos provavelmente atingiram as costas próximas. A própria Akrotiri foi soterrada tão rapidamente que preservou pinturas murais de mulheres e peixes, pedras de moinho e santuários de oferendas queimadas – como se estivessem congelados no tempo. Lendas muito mais tarde sugeririam esse desastre. O mito da Atlântida de Platão (escrito no século IV a.C.) pode se basear em memórias de uma Thera desaparecida. No mínimo, a erupção minoica alterou drasticamente o mundo da Idade do Bronze: além da devastação local de Santorini, a queda de cinzas enegreceu os campos em Creta e terras distantes. Alguns estudiosos acreditam que ela minou os palácios minoicos, levando ao seu colapso por volta de 1450 a.C.
Após a erupção, Thera parece ter sido praticamente abandonada por séculos. Não se sabe ao certo quando os habitantes retornaram. No período Geométrico (por volta dos séculos IX e VIII a.C.), gregos dóricos de Esparta ou Creta começaram a colonizar a ilha. Eles estabeleceram a Thera Antiga em Mesa Vouno (um cume de montanha hoje deserto) e muraram aldeias. A ilha recebeu o nome de Thera (ou Thira), e suas moedas e registros mais antigos datam dessa época. Apesar das sepulturas micênicas em Acrotíri, Santorini foi pouco mencionada em Homero ou nas cidades-estado clássicas. Ela ficava à margem do mundo grego.
Thira mudou de mãos ao longo da antiguidade. No século I a.C., tornou-se parte do Império Romano. Roma trouxe algum desenvolvimento: estradas foram construídas e novos estilos de arquitetura pública surgiram, embora as evidências sejam escassas. Durante o Império Bizantino, a fé cristã tornou-se dominante. Thera tornou-se conhecida em mapas eclesiásticos, e uma série de igrejas e mosteiros foram fundados (algumas igrejas do século VII em Santorini permanecem notáveis até hoje). Essas capelas bizantinas e pós-bizantinas (em sua maioria brancas e abobadadas) ainda pontilham o campo e as aldeias.
De aproximadamente 1207 d.C. até o século XVI, Santorini caiu sob influência franca e veneziana. Após a Quarta Cruzada (1204), uma dinastia veneziana tomou Thera. Nesse período, o nome Santorini tornou-se comum – derivado de "Santa Irini" (Santa Irene), presumivelmente um nome patronal trazido pelos latinos. Os venezianos perceberam o valor estratégico dos portos e vinhedos de Santorini e fortificaram a ilha. Construíram os famosos kastelli – castelos e povoados murados – que se erguem sobre cidades como Pyrgos, Skaros (em Imerovigli) e o Castelo Velho de Akrotiri e Oia. (As ruínas do Castelo de Oia ainda coroam o promontório da Baía de Ammoudi.) Essas fortificações foram construídas para afastar os piratas que vagavam pelo Egeu; Santorini permaneceu como um posto avançado de fronteira. Sob o domínio veneziano, o vinho e o comércio floresceram, mas as tensões religiosas aumentaram: os senhores católicos frequentemente entravam em conflito com os ortodoxos locais.
Em 1579, Santorini passou a fazer parte do Império Otomano, mas a vida em Thera permaneceu relativamente estável. Os otomanos permitiram que o cristianismo ortodoxo florescesse (não forçaram o islamismo à população), então as igrejas perduraram. De fato, a produção de vinho e as safras de exportação de Santorini (tomates, alcaparras e, especialmente, pedra-pomes) prosperaram sob a administração otomana. No século XIX, os santorinenses desempenharam um papel ativo na Guerra da Independência Grega e, em 1830, Thera finalmente se juntou ao moderno estado grego. Daí em diante, a ilha permaneceu um lugar tranquilo e semi-agrícola. Sua economia dependia de produtos locais: vinho (incluindo o famoso doce Vinsanto), tomates e, mais lucrativamente, sua pedra-pomes, que era extraída e transportada internacionalmente para uso em concreto leve.
Um ponto de virada ocorreu em meados do século XX. Em 1956, Santorini sofreu um grande terremoto (magnitude ~7) que destruiu muitas vilas tradicionais. Oia e Fira foram as mais atingidas: bairros inteiros desabaram. Centenas ficaram feridos ou mortos, e muitos moradores emigraram posteriormente. Como observa um historiador de viagens, o terremoto de 1956 levou "parte considerável da população a abandonar a ilha". A catástrofe deixou buracos no tecido histórico das vilas (casas brancas venezianas e estruturas medievais foram destruídas). A população levaria décadas para se recuperar.
No entanto, no final do século XX, um novo boom estava em andamento – desta vez, vindo do turismo. Melhorias nas viagens aéreas e uma crescente indústria turística grega transformaram Santorini. Nas décadas de 1970 e 1980, mais hotéis foram construídos, um aeroporto foi construído (1972) e os antigos portos foram modernizados. Drasticamente, um teleférico foi instalado no antigo porto de Fira (Skala) para transportar passageiros de cruzeiros pelo penhasco, em vez do lento caminho de burros. Cada verão trazia mais visitantes, encantados com o pôr do sol e as vistas de cartão-postal. Na década de 1990, Santorini havia se livrado de seu passado sonolento; era a ilha imperdível do Mediterrâneo. Milhares de turistas agora se aglomeram diariamente no mirante de Oia e nos cafés de Fira, e ruas estreitas antes usadas por cabras foram repavimentadas e repletas de lojas. Em apenas algumas décadas, Santorini se tornou um destino de luxo, com hotéis-caverna boutique, restaurantes gourmet e até eventos internacionais para celebridades. O passado antigo (as ruínas de Akrotiri, o anfiteatro da antiga Thera) é cuidadosamente preservado, mas a Santorini moderna é verdadeiramente definida por suas vilas brancas e vistas ensolaradas.