Chicago har det tredje høyeste brutto byproduktet i USA, anslått til rundt 630.3 milliarder dollar mellom 2014 og 2016. I tillegg, på grunn av sin høye grad av mangfold, har byen blitt ansett for å ha den mest balanserte økonomien i USA. Chicago ble rangert som nummer fire i MasterCard Worldwide Centers of Commerce Index. I tillegg hadde Chicago storbyregion det høyeste antallet nyoppførte eller utvidede bedriftsbygg i USA i 2014. Chicago storbyregion har landets tredje største vitenskapelige og ingeniørarbeidsstyrke. Chicago ble rangert som niende på 2009 UBS-listen over verdens rikeste byer. Chicago fungerte som forretningshovedkvarter for industrimennene John Crerar, John Whitfield Bunn, Richard Teller Crane, Marshall Field, John Farwell og Julius Rosenwald, blant andre.
Chicago er et betydelig globalt finansielt knutepunkt, med landets nest største sentrale forretningsdistrikt. Federal Reserve Bank of Chicago har hovedkontor i byen (det syvende distriktet i Federal Reserve). Byen er hjemsted for mange viktige finans- og futuresmarkeder, inkludert Chicago Stock Exchange, Chicago Board Options Exchange (CBOE) og Chicago Mercantile Exchange ("Merc"), som drives i fellesskap av Chicagos CME Group og Chicago. Board of Trade (CBOT). I tillegg kontrollerer CME Group New York Mercantile Exchange (NYMEX), Commodities Exchange Inc. (COMEX) og Dow Jones-indeksene. Kanskje som et resultat av innvirkningen fra Chicago School of Economics, tilbyr byen også markedsplasser for utradisjonelle kontrakter som karbonhandel (på Chicago Climate Exchange) og indekser for aksjestil (på US Futures Exchange). Chase Banks forretnings- og detaljbankvirksomhet har hovedkontor i Chase Tower i Chicago.
Med rundt 4.48 millioner ansatte i 2014, har byen og den omkringliggende storbyregionen den tredje største arbeidsbasen i USA. Videre er Illinois hjemsted for 66 Fortune 1000-bedrifter, inkludert de som har hovedkontor i Chicago. I tillegg er Chicago hjemsted for 12 Fortune Global 500-firmaer og 17 Financial Times 500-firmaer. Ett Dow 30-firma har hovedkontor i byen: romfartsgiganten Boeing, som flyttet hovedkvarteret fra Seattle til Chicago Loop i 2001. To andre Dow 30-firmaer, Kraft Foods og McDonald's, samt Sears Holdings Corporation og Motorolas teknologiske spin-offs , ligger i Chicago-forstedene. United Continental Holdings hovedkvarter ligger i United Building, mens driftssenteret og United Airlines datterselskap er lokalisert i Willis Tower i Chicago. McDonald's erklærte i juni 2016 at de har til hensikt å flytte sitt verdensomspennende hovedkvarter til Chicagos West Loop-distrikt tidlig i 2018.
I tillegg bidrar produksjon, trykking, publisering og matforedling betydelig til byens økonomi. Tallrike medisinske produkt- og servicefirmaer har sitt hovedkontor i Chicagos hovedstadsregion, inkludert Baxter International, Boeing, Abbott Laboratories og General Electrics Healthcare Financial Services-divisjon. Sammen med Boeing, som etablerte sitt hovedkvarter i Chicago i 2001, og United Airlines i 2011, flyttet GE Transportation, ThyssenKrupp Nord-Amerika og landbruksmajoren Archer Daniels Midland til byen i 2013. I tillegg flyttet Illinois- og Michigan-kanalen, som hjalp til. i bevegelsen av produkter fra de store innsjøene til Mississippi-elven, og jernbanene i det nittende århundre etablerte byen som et sentralt transportknutepunkt i USA. Chicago ble en betydelig kornhavn i 1840-årene, og byens grise- og storfeindustri blomstret på 1850- og 1860-tallet. Etter hvert som Chicagos viktigste kjøttfirmaer utvidet seg, etablerte flere, for eksempel Armour and Company, verdensomspennende virksomhet. Selv om kjøttpakkesektoren nå bidrar mindre til byens økonomi, er Chicago fortsatt et betydelig transport- og distribusjonsknutepunkt. Chicago er også hjemsted for et økende antall nettbaserte oppstarter, inkludert CareerBuilder, Orbitz, 37signals, Groupon, Feedburner og NowSecure. Tiltrukket av en blanding av store bedriftskunder, statlig forskningsfinansiering og en enorm sysselsettingspool levert av områdets høyskoler.
Siden starten har Chicago vært et kraftsenter for detaljhandel, inkludert Montgomery Ward, Sears og Marshall Field's. I dag har forskjellige butikker sitt hovedkvarter i Chicagos storbyregion, inkludert Walgreens, Sears, Ace Hardware, Claire's, ULTA Beauty og Crate & Barrel.
Sent på det nittende århundre var Chicago et senter for sykkelmani, med Western Wheel Company som var banebrytende i bruken av stempling i produksjonsprosessen, noe som reduserte kostnadene betydelig, mens byen tidlig på det tjuende århundre var et sentrum for bilrevolusjonen. , som er vert for bilbyggeren Bugmobile fra Brass Era, grunnlagt i 1907. I tillegg var Chicago hjemmet til Schwinn Bicycle Company.
Chicago er et betydelig internasjonalt stevnested. McCormick Place er byens primære konferanseanlegg. Det er det største konferansesenteret i USA og det tredje største i verden, med fire sammenkoblede strukturer. I tillegg rangerer Chicago på tredjeplass i USA (etter Las Vegas og Orlando) når det gjelder årlige konferanser.