Regionen rundt Djibouti har vært befolket siden den neolitiske perioden. Språkforskere tror at rundt denne tidsperioden migrerte de første afroasiatisk-talende menneskene i området fra familiens antatte urheimat ("opprinnelige hjemland") i Nildalen eller det nære østen. Andre mener at den afroasiatiske språkfamilien oppsto in situ på Hornet, med folk som spredte seg derfra.
Ved Asa Koma, en innsjøregion på Gobaad-sletten, er det oppdaget keramikk som dateres tilbake til midten av det andre årtusenet. Keramikken fra stedet har punktformede og innsnittede geometriske mønstre som kan sammenlignes med Sabir-kulturens fase 1-keramikk fra Ma'layba i Sør-Arabia. Langhornede pukkelløse kubein ble også funnet ved Asa Koma, noe som indikerer at tamme storfe eksisterte for rundt 3,500 år siden. På Dorra og Balho er det ekstra bergkunst som viser antiloper og en sjiraff.
En rekke antropomorfe og falliske stelae kan også bli funnet mellom Djibouti City og Loyada. Konstruksjonene er knyttet til rektangulære graver omkranset av vertikale plater, som også er oppdaget i det sentrale Etiopia. Stelene i Djibouti-Loyada er av ukjent antikke, og noen av dem har et T-formet skilt.
Djibouti antas å være det mest sannsynlige stedet i regionen kjent for de gamle egypterne som Punt (eller Ta Netjeru, som betyr "Guds land"), sammen med Nord-Somalia, Eritrea og Sudans Rødehavskyst. Landet Punt ble opprinnelig nevnt på 25-tallet f.Kr. Puntittene var et folk som hadde sterke bånd til det gamle Egypt under regjeringene til farao Sahure fra det femte dynasti og dronning Hatshepsut fra det attende dynasti. Kong Parahu og dronning Ati styrte landet Punt i perioden, ifølge tempelmalerier ved Deir el-Bahari.
De somaliske og afariske etniske gruppene i området var blant de første menneskene på kontinentet som adopterte islam etter å ha handlet med den nærliggende arabiske halvøya i mer enn 1,000 år.
På Afrikas horn var Ifat-sultanatet et middelalderland. Walashma-dynastiet grunnla det i 1285, og det hadde hovedkontor i Zeila. Ifat startet operasjoner i Djibouti og Nord-Somalia, og flyttet deretter sørover til Ahmar-fjellene. I 1285 fanget dens sultan Umar Walashma (eller, ifølge en annen beretning, hans sønn Ali) sultanatet av Shewa. Sultan Umars militærekspedisjon, ifølge Taddesse Tamrat, var et forsøk på å forene muslimske eiendommer i Hornet, likt keiser Yekuno Amlaks forsøk på å forene kristne riker i høylandet på samme tid. Disse to statene kolliderte til slutt over Shewa og andre sørlige regioner. En lang kamp brøt ut, selv om de muslimske sultanatene i perioden ikke var godt koordinert. I 1332 ødela keiser Amda Seyon I fra Etiopia Ifat, og han trakk seg tilbake fra Shewa.
Området nord for Tadjourabukta var kjent som Obock fra 1862 til 1894, og det ble styrt av somaliske og afar-sultaner, lokale herskere som Frankrike forhandlet flere traktater med mellom 1883 og 1887 for å etablere en tilstedeværelse i regionen. Léonce Lagarde etablerte en permanent fransk regjering i Djibouti i 1894, og ga nytt navn til territoriet Fransk Somaliland. Det varte fra 1896 til 1967, da Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI) ble opprettet ("French Territory of the Afars and the Issas").
Djibouti gjennomførte en folkeavstemning i 1958, på tampen av nabolandet Somalias uavhengighet i 1960, for å avgjøre om de skulle slutte seg til den somaliske republikken eller bli med Frankrike. Folkeavstemningen resulterte i et ja fra det store etniske miljøet i Afar samt bosatte europeere, noe som indikerer at landets forhold til Frankrike bør opprettholdes. Det ble også fremsatt påstander om massiv stemmemanipulasjon. Hovedtyngden av de som stemte nei var somaliere som støttet Mahmoud Harbi, visepresidenten i regjeringsrådet, i hans forslag om et samlet Somalia. Harbi døde to år senere i en flyulykke.
En andre folkeavstemning ble gjennomført i 1967 for å bestemme fremtiden til området. De foreløpige funnene tydet på at forbindelsen med Frankrike burde opprettholdes, dog med et løsere grep. Avstemningen ble også delt langs etniske linjer, med flertallet av bosatte somaliere som stemte for uavhengighet med sikte på endelig forening med Somalia, mens afarene valgte å bli med Frankrike. Folkeavstemningen ble nok en gang plaget av påstander om stemmemanipulasjon fra den franske regjeringen. Den tidligere Côte française des Somalis (fransk Somaliland) ble omdøpt til Territoire français des Afars et des Issas kort tid etter avstemningen.
En tredje folkeavstemning ble holdt i 1977. Frigjøring fra Frankrike ble godkjent av et jordskred 98.8 % av velgerne, som formelt markerte Djiboutis uavhengighet. Hassan Gouled Aptidon, en somalisk politiker som tok til orde for et ja ved folkeavstemningen i 1958, ble landets første president (1977–1999).
Djibouti meldte seg inn i Organisasjonen for afrikansk enhet (nå Den afrikanske union), Den arabiske liga og FN i løpet av det første året. Det nye landet var også et grunnleggende medlem av Intergovernmental Authority on Development, en regional utviklingsorganisasjon, i 1986.
Spenninger over regjeringsrepresentasjon mellom Djiboutis regjerende People's Rally for Progress (PRP) og opposisjonen Front for Restoration of Unity and Democracy (FRUD) førte til voldelig krigføring på begynnelsen av 1990-tallet. I 2000 ble dødfallet brutt av en maktdelingsavtale.