Alvaro Caminha menubuhkan São Tomé pada 1493. Portugis tiba di So Tomé untuk mengejar tanah tebu. Sebelum kedatangan Portugis pada tahun 1470, pulau itu tidak berpenghuni. Jadi Tomé dekat dengan khatulistiwa, dan ia cukup lembap untuk tebu tumbuh liar.
Kedekatannya dengan Kerajaan Afrika Kongo menawarkan bekalan buruh hamba untuk ladang gula pada masa hadapan.
Bandar Sao Tomé dibina di sekitar katedral abad keenam belas. Fort So Sebastio, yang telah siap pada tahun 1575 dan kini merupakan Muzium Negara So Tomé, merupakan satu lagi struktur awal.
Bandar dan pulau-pulau itu telah dirampas oleh Belanda selama dua hari pada tahun 1599, kemudian sekali lagi selama setahun pada tahun 1641. Ia adalah ibu kota jajahan Portugis Sao Tomé dan Principe, dan sejak 1975, ibu kota negara merdeka Sao Tomé dan Principe.
Iklim Sao Tomé adalah tropika basah dan kering, dengan musim hujan yang panjang dan musim kering yang singkat.
Musim hujan berlangsung dari Oktober hingga Mei, manakala musim kemarau berlangsung selama empat bulan berikutnya.
Suhu di bandar ini agak konsisten, dengan purata tertinggi 30 darjah Celsius (86 darjah Fahrenheit) dan purata terendah 22 darjah Celsius (72 darjah Fahrenheit).
Terletak di Teluk Ana Chaves di timur laut Pulau S. Tomé, S. Tomé ialah pelabuhan penting, dan Ilhéu das Cabras terletak bersebelahan luar pesisir. Jadi Tomé terletak di barat laut Santana, timur laut Trindade, dan tenggara Guadalupe. Ia dihubungkan dengan penempatan ini melalui beberapa jalan, yang paling penting ialah lebuh raya yang mengelilingi seluruh pulau So Tomé. Bot mingguan menghubungkannya ke Tanjung Verde.
