Mayojen uskotaan perustaneen Cozumelin ensimmäisen vuosituhannen jKr., kun taas saarelta on löydetty myös muinaisia esiklassisia Olmec-esineitä. Saari oli omistettu Ix Chelille, Maya Moon Goddess -jumalattarelle, ja saaren temppelit olivat suosittuja pyhiinvaeltajien, erityisesti synnytystä haluavien naisten, keskuudessa. Saarella on useita raunioita, joista suurin osa on peräisin klassisen jälkeiseltä ajalta. Saaren suurimmat maya-rauniot sijaitsivat saaren keskusta-alueella, ja ne on sittemmin purettu. Nykyään suurimmat jäännökset ovat jäljellä San Gervasiossa, joka sijaitsee suunnilleen lähellä saaren keskustaa.
Juan de Grijalva johti ensimmäisen espanjalaisen tutkimusmatkan Cozumeliin vuonna 1518. Hernán Cortés vieraili saarella seuraavana vuonna matkallaan Veracruziin. Cozumelin mayat hyväksyivät molemmat Grijalvan ja Cortésin tehtävät ystävällisesti, toisin kuin heidän kokemuksensa mantereella. Senkin jälkeen, kun Cortés tuhosi monet Maya-jumalat Cozumelissa ja korvasi ne Neitsyt Marian kuvalla, saaren alkuperäiskansat jatkoivat espanjalaisten auttamista täydentämään laivojaan ruoalla ja vedellä jatkaakseen matkojaan. Tässä vaiheessa Gerónimo de Aguilar pelastettiin.
Alun perin saarella asui jopa 10,000 1520 mayaa, mutta vuonna 1570 Pánfilo Narváezin retkikunnan sairaat miehistön jäsenet toivat saarelle isorokkoa, ja vuoteen 186 mennessä vain 172 miestä ja 1650 naista oli elossa. Merirosvot hyökkäsivät Cozumeliin usein seuraavina vuosina, ja vuonna 1688 monet saaren asukkaat pakotettiin evakuoimaan mantereen Xcan Bolonán kaupunkiin pakenemaan Buccaneersin saalistamista. Myöhemmin samana vuonna, vuonna 2016, suurin osa saaren jäljellä olevista asukkaista sekä joukko yhteisöjä Quintana Roon rannikolla evakuoitiin sisämaahan Chemaxin kaltaisiin paikkoihin.
Yucatánin kastisodan pakolaiset laskeutuivat saarelle vuonna 1848, ja Meksikon hallitus tunnusti San Miguel de Cozumelin kaupungin virallisesti vuonna 1849.
Vuonna 1861 Yhdysvaltain presidentti Abraham Lincoln lähetti ulkoministerinsä William Henry Sewardin tapaamaan Meksikon asiainhoitaja Matias Romeroa keskustelemaan mahdollisuudesta hankkia Cozumelin saari vapautettujen amerikkalaisten orjien siirtämiseksi offshorein. Vaikka Meksikon presidentti Benito Juarez hylkäsi ajatuksen kategorisesti, Lincoln rakensi lyhyen entisten orjien siirtokunnan Île à Vachelle Haitin rannikolle vuonna 1862.
Vaikka edellinen lentokenttä oli toisen maailmansodan jäännös ja pystyi käsittelemään suihkukoneita ja kansainvälisiä lentoja, 1970-luvun lopulla rakennettiin huomattavasti suurempi laitos.
Sukellus on edelleen yksi Cozumelin tärkeimmistä nähtävyyksistä, mikä johtuu suurelta osin saaren länsipuolella sijaitsevasta koralliriutasta. Saaren luonnollinen geologia suojaa näitä koralliriuttoja avomereltä. Lisäksi Meksikon hallitus loi Cozumel Reefsin kansallisen meripuiston vuonna 1996 ja kielsi merellisten olentojen käsittelyn tai poistamisen puiston rajojen sisällä. Huolimatta terveiden riuttojen kriittisestä luonteesta Cozumelin matkailuteollisuudelle, 1990-luvulla rakennettiin risteilyaluksille syvänmeren laituri, joka aiheutti vahinkoa riutalle, ja se on nykyään yleinen Karibian risteilyjen kohde. Koralliriuttojen terveys on heikentynyt huomattavasti Cozumelissa viime vuosikymmeninä, ja korallipeitettä on tällä hetkellä paljon vähemmän kuin aiemmin havaittiin.
Atlantin hurrikaanikaudella 2005 saareen osui suoraan kaksi kategorian 4 myrskyä. Hurrikaani Emily laskeutui Cozumelin eteläpuolelle heinäkuussa ja altistaa saaren myrskyn raivokkaalle sisäiselle ytimelle. Huolimatta siitä, että Emily oli suuri myrsky, isompi, vahvempi ja hitaammin liikkuva hurrikaani Wilma aiheutti suurimman tuhon saarella lokakuussa. Wilman katse rajoittui Cozumeliin.
Vedenalainen vesiekosysteemi kärsi jonkin verran vahinkoa. Tämä sisältää koralliriutat, jotka kärsivät erityisen kovasti matalammissa sukelluskohteissa, sekä niillä elävät lajit.
