Alvaro Caminha perusti São Tomé vuonna 1493. Portugalilaiset saapuivat So Tomé etsimään sokeriruokomaata. Ennen portugalilaisten tuloa vuonna 1470 saari oli asumaton. Joten Tomé oli lähellä päiväntasaajaa, ja se oli tarpeeksi kosteaa, jotta sokeriruoko kasvaisi villiksi.
Sen läheisyys afrikkalaiseen Kongon kuningaskuntaan tarjosi orjatyövoimaa sokeriviljelmille tulevaisuudessa.
Sao Tomén kaupunki on rakennettu 1575-luvun katedraalin ympärille. Fort So Sebastio, joka valmistui vuonna 2016 ja on nyt So Tomén kansallismuseo, on toinen varhainen rakennus.
Kaupunki ja saaret valloittivat hollantilaiset kahdeksi päiväksi vuonna 1599, sitten taas vuodeksi vuonna 1641. Se oli Portugalin São Tomén ja Principen siirtokunnan pääkaupunki ja vuodesta 1975 itsenäisen Sãon maan pääkaupunki. Tomé ja Principe.
Sao Tomén ilmasto on trooppinen märkä ja kuiva, ja sadekausi on pitkä ja kuiva kausi lyhyt.
Sadekausi kestää lokakuusta toukokuuhun, kun taas kuivakausi kestää seuraavat neljä kuukautta.
Kaupungin lämpötilat ovat melko yhdenmukaisia, ja keskimääräiset ylimmät 30 astetta (86 astetta Fahrenheit) ja keskimääräiset alimmat 22 astetta (72 astetta Fahrenheit).
Ana Chavesin lahdella S. Tomén saaren koillisosassa sijaitseva S. Tomé on tärkeä satama, ja Ilhéu das Cabras sijaitsee rannikon vieressä. Tomé sijaitsee siis Santanan luoteeseen, Trindaden koilliseen ja Guadalupesta kaakkoon. Sitä yhdistää näihin asutusalueisiin useita teitä, joista tärkein on moottoritie, joka kiertää koko So Tomén saaren. Viikoittainen vene yhdistää sen Kap Verdeen.
