Το νησί είναι ένα διάσημο τουριστικό αξιοθέατο, με τέσσερα all-inclusive θέρετρα στη βόρεια πλευρά του νησιού: Allegro Club Cayo Guillermo (του ομίλου Occidental· αρχικά η Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo και Sol Cayo Guillermo ( τα δύο τελευταία ξενοδοχεία ανήκουν στον Όμιλο Sol Melia). Στο νησί, αυτά τα τέσσερα ξενοδοχεία παρέχουν συνολικά 1161 δωμάτια. Η αλυσίδα ξενοδοχείων Iberostar θα αναπτύξει ένα δεύτερο ξενοδοχείο στο Cayo Guillermo, το Iberostar Playa Pilar (482 δωμάτια) δυτικά της Playa Pilar. Μια μαρίνα που χρησιμοποιείται από γιοτ, αθλητικά αλιευτικά και τουριστικά σκάφη βρίσκεται ακριβώς ανατολικά των θέρετρων κατά μήκος του δρόμου προς το Cayo Coco. Η Playa Pilar (Pilar Beach) βρίσκεται στο δυτικό άκρο του Cayo Guillermo και είναι μια από τις ωραιότερες παραλίες του έθνους. Το κρουαζιερόπλοιο Pilar, που ανήκει στον Ernest Hemingway, εμπνεύστηκε το όνομα αυτής της παραλίας. Το νησί είναι το σκηνικό για την ολοκλήρωση του τελευταίου βιβλίου του Έρνεστ Χέμινγουεϊ, Νησιά στο ρεύμα.
Η πρόσβαση στο νησί είναι εφικτή μέσω του αεροδρομίου Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC) καθώς και ενός μεγάλου δρόμου από την ηπειρωτική Κούβα προς το Cayo Coco, ακολουθούμενο από ένα μικρότερο μονοπάτι προς το Cayo Guillermo, που συνδέει τα δύο κάϊ.
Αρχικά κατοικημένο από ψαράδες και κάρβουνο, το νησί έγινε γνωστό στη δεκαετία του 1960 με τους ψαράδες βαθέων υδάτων. Το πρώτο θέρετρο δημιουργήθηκε το 1993 σε μια περίοδο που οι αντίπαλοι ονομάζουν «τουριστικό απαρτχάιντ», καθώς οι κάτοικοι της Κούβας δεν επιτρεπόταν στο νησί εκτός αν εργάζονταν στα θέρετρα που τροφοδοτούσαν τους επισκέπτες ή είχαν άλλες συγκεκριμένες άδειες. Ωστόσο, αυτός ο περιορισμός χαλάρωσε το 2000 και οι Κουβανοί που έχουν την οικονομική δυνατότητα να πάνε με αυτοκίνητο επισκέπτονται συχνά την Playa Pilar του νησιού. Πολλοί υπάλληλοι ξενοδοχείων ταξιδεύουν από τις ηπειρωτικές πόλεις Morón και Ciego de Avila.
