Ο Alvaro Caminha ίδρυσε το Σάο Τομέ το 1493. Οι Πορτογάλοι έφτασαν στο Σο Τομέ κυνηγώντας τη γη ζαχαροκάλαμου. Πριν από την έλευση των Πορτογάλων το 1470, το νησί ήταν ακατοίκητο. Έτσι, ο Τομέ βρισκόταν κοντά στον ισημερινό και ήταν αρκετά υγρό ώστε το ζαχαροκάλαμο να μεγαλώσει άγρια.
Η εγγύτητά του με το Αφρικανικό Βασίλειο του Κονγκό πρόσφερε μια προσφορά σκλάβων για τις φυτείες ζάχαρης στο μέλλον.
Η πόλη του Σάο Τομέ είναι χτισμένη γύρω από έναν καθεδρικό ναό του δέκατου έκτου αιώνα. Το Fort So Sebastio, το οποίο ολοκληρώθηκε το 1575 και τώρα είναι το Εθνικό Μουσείο So Tomé, είναι μια άλλη πρώιμη κατασκευή.
Η πόλη και τα νησιά καταλήφθηκαν από τους Ολλανδούς για δύο ημέρες το 1599, και στη συνέχεια για ένα χρόνο το 1641. Ήταν η πρωτεύουσα της πορτογαλικής αποικίας του Σάο Τομέ και Πρίνσιπε, και από το 1975, πρωτεύουσα της ανεξάρτητης χώρας του Σάο Τομέ και Πρίνσιπε.
Το κλίμα του Σάο Τομέ είναι τροπικό υγρό και ξηρό, με μακρά περίοδο βροχών και σύντομη περίοδο ξηρασίας.
Η περίοδος των βροχών διαρκεί από τον Οκτώβριο έως τον Μάιο, ενώ η ξηρή περίοδος διαρκεί τους επόμενους τέσσερις μήνες.
Οι θερμοκρασίες της πόλης είναι αρκετά σταθερές, με μέσες υψηλές 30 βαθμούς Κελσίου (86 βαθμούς Φαρενάιτ) και μέσες χαμηλές 22 βαθμούς Κελσίου (72 βαθμούς Φαρενάιτ).
Βρίσκεται στον κόλπο Ana Chaves στα βορειοανατολικά του νησιού S. Tomé, το S. Tomé είναι ένα σημαντικό λιμάνι και το Ilhéu das Cabras βρίσκεται δίπλα στην υπεράκτια. Το Tomé λοιπόν βρίσκεται βορειοδυτικά της Santana, βορειοανατολικά του Trindade και νοτιοανατολικά της Guadalupe. Συνδέεται με αυτούς τους οικισμούς με μια σειρά από δρόμους, ο σημαντικότερος από τους οποίους είναι ο αυτοκινητόδρομος που κυκλώνει ολόκληρο το νησί So Tomé. Ένα εβδομαδιαίο σκάφος το συνδέει με το Πράσινο Ακρωτήριο.
