Η ιστορία της Σαντορίνης είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με τους κατακλυσμούς της. Τα πρώτα ανθρώπινα ίχνη στο νησί χρονολογούνται στη Νεολιθική (4η χιλιετία π.Χ.), αλλά η Εποχή του Χαλκού είναι η εποχή που η Σαντορίνη άκμασε για πρώτη φορά ως αστικό κέντρο. Υπό τους Μινωίτες της Κρήτης, το Ακρωτήρι στη νότια Θήρα έγινε μια ακμάζουσα πόλη-λιμάνι, που έκανε εμπόριο με τη Μυκηναϊκή Ελλάδα, την Ανατολία, την Αίγυπτο και αλλού. Οι ανασκαφές (συνεχίζονται από το 1967) αποκαλύπτουν πολυώροφα σπίτια, αποθήκες ελαιολάδου και αρωμάτων, και ζωντανές τοιχογραφίες που απεικονίζουν δελφίνια και συλλέκτες σαφράν. Η πολυπλοκότητα ανταγωνίζεται αυτήν της Μινωικής Κνωσού. Οι τοιχογραφίες του Ακρωτηρίου είναι τόσο καλά διατηρημένες - κάτω από είκοσι μέτρα τέφρας - που οι άνθρωποι συχνά συγκρίνουν την τοποθεσία με την Πομπηία. Οι αρχαιολόγοι έχουν βρει συστήματα τρεχούμενου νερού, τουαλέτες με καζανάκι και πλατιές πλατείες: σαφώς αυτή ήταν μια σημαντική πόλη-λιμάνι της Ύστερης Εποχής του Χαλκού.
Έπειτα ήρθε το χτύπημα: γύρω στο 1600 π.Χ. (πρόσφατες μελέτες υψηλής ακρίβειας ευνοούν μια ημερομηνία μεταξύ περίπου 1609 και 1600 π.Χ.), το ηφαίστειο της Θήρας εξερράγη σε μια από τις μεγαλύτερες εκρήξεις στην ανθρώπινη μνήμη. Ο πυρήνας του νησιού κατέρρευσε και πήρε φωτιά. Τεράστια τσουνάμι πιθανότατα έπληξαν τις κοντινές ακτές. Το ίδιο το Ακρωτήρι θάφτηκε τόσο γρήγορα που διατήρησε τοιχογραφίες γυναικών και ψαριών, πέτρα μυλόπετρας και ιερά με ολοκαυτώματα - σαν να είχαν παγώσει στο χρόνο. Οι θρύλοι θα υπαινίσσονταν πολύ αργότερα αυτή την καταστροφή. Ο μύθος του Πλάτωνα για την Ατλαντίδα (γραμμένος τον 4ο αιώνα π.Χ.) μπορεί να βασίζεται σε αναμνήσεις μιας εξαφανισμένης Θήρας. Τουλάχιστον, η μινωική έκρηξη άλλαξε δραστικά τον κόσμο της Εποχής του Χαλκού: εκτός από την τοπική καταστροφή της Σαντορίνης, η στάχτη μαύρισε τα χωράφια στην Κρήτη και σε μακρινές χώρες. Μερικοί μελετητές πιστεύουν ότι υπονόμευσε τα μινωικά ανάκτορα, οδηγώντας στην κατάρρευσή τους μέχρι το 1450 π.Χ.
Μετά την έκρηξη, η Θήρα φαίνεται να είχε σχεδόν εγκαταλειφθεί για αιώνες. Το πότε επέστρεψαν οι άνθρωποι είναι ασαφές. Κατά τη Γεωμετρική περίοδο (περίπου 9ος-8ος αιώνας π.Χ.) Δωριείς Έλληνες από τη Σπάρτη ή την Κρήτη άρχισαν να αποικίζουν το νησί. Ίδρυσαν την Αρχαία Θήρα στο Μέσα Βουνό (μια πλέον έρημη κορυφή βουνού) και οχύρωσαν χωριά. Το νησί πήρε το όνομα Θήρα (ή Θήρα), και τα πρώτα νομίσματα και αρχεία του προέρχονται από αυτήν την εποχή. Παρά τους μυκηναϊκούς τάφους στο Ακρωτήρι, η Σαντορίνη είχε ελάχιστη αναφορά στον Όμηρο ή στις κλασικές πόλεις-κράτη. Βρισκόταν στο περιθώριο του ελληνικού κόσμου.
Η Θήρα άλλαξε χέρια κατά την αρχαιότητα. Τον 1ο αιώνα π.Χ. έγινε μέρος της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας. Η Ρώμη έφερε κάποια ανάπτυξη: κατασκευάστηκαν δρόμοι και εμφανίστηκαν νέα στυλ δημόσιας αρχιτεκτονικής, αν και τα στοιχεία είναι ελάχιστα. Κατά τη Βυζαντινή Αυτοκρατορία, η χριστιανική πίστη έγινε κυρίαρχη. Η Θήρα έγινε γνωστή σε εκκλησιαστικούς χάρτες και ιδρύθηκε μια σειρά από εκκλησίες και μοναστήρια (μερικές εκκλησίες του 7ου αιώνα στη Σαντορίνη παραμένουν αξιοσημείωτες σήμερα). Αυτά τα βυζαντινά και μεταβυζαντινά παρεκκλήσια (κυρίως λευκά και με τρούλο) εξακολουθούν να είναι διάσπαρτα στην ύπαιθρο και τα χωριά.
Από περίπου το 1207 μ.Χ. μέχρι τον 16ο αιώνα, η Σαντορίνη έπεσε υπό φραγκική και βενετσιάνικη επιρροή. Μετά την Τέταρτη Σταυροφορία (1204), μια βενετσιάνικη δυναστεία κατέλαβε τη Θήρα. Σε αυτή την περίοδο το όνομα Σαντορίνη έγινε κοινό - προέρχεται από το "Santa Irini" (Αγία Ειρήνη), πιθανώς ένα όνομα που έφερε η εκκλησία από τους Λατίνους. Οι Βενετοί είδαν τη στρατηγική αξία των λιμανιών και των αμπελώνων της Σαντορίνης και οχύρωσαν το νησί. Έχτισαν τα περίφημα καστέλια - κάστρα και περιτειχισμένους οικισμούς - που βρίσκονται πάνω από πόλεις όπως ο Πύργος, ο Σκάρος (στο Ημεροβίγλι) και το Παλιό Κάστρο του Ακρωτηρίου και της Οίας. (Τα ερείπια του Κάστρου της Οίας εξακολουθούν να στεφανώνουν το ακρωτήριο του κόλπου Αμμούδι.) Αυτές οι οχυρώσεις χτίστηκαν για να αποκρούσουν τους πειρατές που περιπλανιόντουσαν στο Αιγαίο. Η Σαντορίνη παρέμεινε ένα συνοριακό φυλάκιο. Υπό την ενετική κυριαρχία, το κρασί και το εμπόριο άνθισαν, αλλά οι θρησκευτικές εντάσεις σιγόβραζαν: οι Καθολικοί άρχοντες συχνά συγκρούονταν με τους ορθόδοξους ντόπιους.
Το 1579 η Σαντορίνη πέρασε στην κυριαρχία της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, ωστόσο η ζωή στη Θήρα παρέμεινε σχετικά σταθερή. Οι Οθωμανοί επέτρεψαν στην Ορθόδοξη Χριστιανοσύνη να ακμάσει (δεν επέβαλαν τον Ισλάμ στον πληθυσμό), έτσι οι εκκλησίες άντεξαν. Στην πραγματικότητα, το κρασί και οι εξαγόμενες καλλιέργειες της Σαντορίνης (ντομάτες, κάπαρη και ιδιαίτερα ελαφρόπετρα) πήγαν καλά υπό οθωμανική διοίκηση. Τον 19ο αιώνα, οι Σαντορινιοί έπαιξαν ενεργό ρόλο στην Ελληνική Επανάσταση και το 1830 η Θήρα εντάχθηκε τελικά στο σύγχρονο ελληνικό κράτος. Έκτοτε, το νησί παρέμεινε ένα ήσυχο, ημι-γεωργικό τέλμα. Η οικονομία του εξαρτιόταν από τα τοπικά προϊόντα: κρασί (συμπεριλαμβανομένου του διάσημου γλυκού Βινσάντο), ντομάτες και, το πιο επικερδές, την ελαφρόπετρα, η οποία εξορυσσόταν και μεταφέρονταν διεθνώς για τις χρήσεις του σε ελαφρύ σκυρόδεμα.
Ένα σημείο καμπής ήρθε στα μέσα του 20ού αιώνα. Το 1956, η Σαντορίνη υπέστη έναν ισχυρό σεισμό (μέγεθος ~7 Ρίχτερ) που κατέστρεψε πολλά παραδοσιακά χωριά. Η Οία και τα Φηρά επλήγησαν περισσότερο: ολόκληρες γειτονιές κατέρρευσαν. Εκατοντάδες τραυματίστηκαν ή σκοτώθηκαν και πολλοί κάτοικοι μετανάστευσαν στη συνέχεια. Όπως σημειώνει ένα ταξιδιωτικό ιστορικό, ο σεισμός του 1956 οδήγησε στην εγκατάλειψη «σημαντικού μέρους του πληθυσμού του νησιού». Η καταστροφή άφησε τρύπες στον ιστορικό ιστό των χωριών (λευκά βενετσιάνικα σπίτια και μεσαιωνικές κατασκευές καταστράφηκαν). Θα χρειαστούν δεκαετίες για να ανακάμψει ο πληθυσμός.
Ωστόσο, μέχρι τα τέλη του 20ού αιώνα, μια νέα άνθηση βρισκόταν σε εξέλιξη - αυτή τη φορά από τον τουρισμό. Οι βελτιώσεις στα αεροπορικά ταξίδια και η αυξανόμενη ελληνική τουριστική βιομηχανία μεταμόρφωσαν τη Σαντορίνη. Στις δεκαετίες του 1970 και του 1980, χτίστηκαν περισσότερα ξενοδοχεία, κατασκευάστηκε ένα αεροδρόμιο (1972) και τα παλιά λιμάνια εκσυγχρονίστηκαν. Με εντυπωσιακό τρόπο, εγκαταστάθηκε ένα τελεφερίκ στο παλιό λιμάνι των Φηρών (Σκάλα) για να μεταφέρει τους επιβάτες κρουαζιέρας στον γκρεμό αντί για το αργό μονοπάτι με τα γαϊδούρια. Κάθε καλοκαίρι έφερνε περισσότερους επισκέπτες, μαγεμένους από τα ηλιοβασιλέματα και τις εικόνες από καρτ ποστάλ. Μέχρι τη δεκαετία του 1990, η Σαντορίνη είχε ξεπεράσει το νυσταγμένο παρελθόν της. Ήταν το νησί της Μεσογείου που πρέπει οπωσδήποτε να επισκεφθείτε. Χιλιάδες τουρίστες συρρέουν πλέον καθημερινά στο θέατρο της Οίας και στα καφέ των Φηρών, και τα στενά δρομάκια που κάποτε χρησιμοποιούνταν από κατσίκες ανακαινίστηκαν και γεμίστηκαν με καταστήματα. Μέσα σε λίγες μόνο δεκαετίες, η Σαντορίνη έγινε ένας πολυτελής προορισμός με μπουτίκ ξενοδοχεία-σπηλιές, γκουρμέ εστιατόρια, ακόμη και διεθνείς εκδηλώσεις διασημοτήτων. Το αρχαίο παρελθόν (τα ερείπια του Ακρωτηρίου, το αμφιθέατρο της Αρχαίας Θήρας) έχει διατηρηθεί προσεκτικά, αλλά η σύγχρονη Σαντορίνη χαρακτηρίζεται πραγματικά από τα λευκά χωριά της και την ηλιόλουστη θέα της.