Ostrvo je poznata turistička atrakcija, sa četiri all-inclusive odmarališta na severnoj strani ostrva: Allegro Club Cayo Guillermo (iz grupe Occidental; prvobitno Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo i Sol Cayo Guillermo ( zadnja dva hotela su u vlasništvu Sol Melia grupe). Ova četiri hotela na ostrvu imaju ukupno 1161 sobu. Lanac hotela Iberostar će razviti drugi hotel na Cayo Guillermu, Iberostar Playa Pilar (482 sobe) zapadno od Playa Pilar. Marina koju koriste jahte, sportski ribarski čamci i turistički čamci nalazi se istočno od odmarališta duž nasipa za Cayo Coco. Playa Pilar (Pilar Beach) nalazi se na zapadnom kraju Cayo Guillermo i jedna je od najljepših plaža u zemlji. Kabinski kruzer Pilar, u vlasništvu Ernesta Hemingwaya, inspirisao je ime ove plaže. Ostrvo je pozadina za završetak poslednje knjige Ernesta Hemingveja, Ostrva u potoku.
Pristup ostrvu je izvodljiv preko aerodroma Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC), kao i preko dugačkog nasipa od kopna Kube do Cayo Coco, nakon čega slijedi kraći nasip do Cayo Guillermo, koji povezuje dva kaja.
Prvobitno naseljeno ribarima i proizvođačima drvenog uglja, ostrvo je postalo istaknuto 1960-ih s dubokomorskim ribarima. Prvo odmaralište je stvoreno 1993. godine u periodu koji su protivnici nazvali „turistički aparthejd“, budući da stanovnicima Kube nije bilo dozvoljeno na ostrvu osim ako ne rade u odmaralištima za ugostiteljstvo posetilaca ili imaju druge posebne dozvole. Međutim, ovo ograničenje je uklonjeno 2000. godine, a Kubanci koji sebi mogu priuštiti vožnju automobilom često posjećuju otočku Playa Pilar. Mnogi zaposleni u hotelima putuju iz kopnenih gradova Morona i Ciego de Avila.
