Alvaro Caminha thành lập São Tomé vào năm 1493. Người Bồ Đào Nha đến So Tomé để khai thác đất trồng mía. Trước khi người Bồ Đào Nha đến vào năm 1470, hòn đảo này không có người ở. Vì thế Tomé ở gần xích đạo, đủ ẩm để mía phát triển hoang dã.
Sự gần gũi của nó với Vương quốc Kongo của Châu Phi đã cung cấp nguồn cung cấp lao động nô lệ cho các đồn điền đường trong tương lai.
Thành phố Sao Tomé được xây dựng xung quanh một nhà thờ thế kỷ XVI. Pháo đài So Sebastio, được hoàn thành vào năm 1575 và hiện là Bảo tàng Quốc gia So Tomé, là một công trình kiến trúc ban đầu khác.
Thành phố và quần đảo bị người Hà Lan chiếm giữ trong hai ngày vào năm 1599, sau đó một năm vào năm 1641. Đây là thủ đô của thuộc địa Sao Tomé và Principe của Bồ Đào Nha, và kể từ năm 1975, thủ đô của đất nước độc lập Sao Tomé và Principe.
Khí hậu Sao Tomé là vùng nhiệt đới khô và ẩm ướt, có mùa mưa dài và mùa khô ngắn.
Mùa mưa kéo dài từ tháng 10 đến tháng 5, mùa khô kéo dài trong 4 tháng tiếp theo.
Nhiệt độ của thành phố khá ổn định, với mức cao trung bình là 30 độ C (86 độ F) và mức thấp trung bình là 22 độ C (72 độ F).
Nằm trong Vịnh Ana Chaves ở phía đông bắc của Đảo S. Tomé, S. Tomé là một cảng quan trọng và Ilhéu das Cabras nằm liền kề ngoài khơi. Vì vậy Tomé nằm ở phía tây bắc Santana, phía đông bắc Trindade và phía đông nam Guadalupe. Nó được kết nối với các khu định cư này bằng một số con đường, trong đó quan trọng nhất là đường cao tốc vòng quanh toàn bộ đảo So Tomé. Một chiếc thuyền hàng tuần kết nối nó với Cape Verde.
