Pulau ini merupakan tarikan pelancong yang terkenal, dengan empat pusat peranginan merangkumi semua di sebelah utara pulau: Allegro Club Cayo Guillermo (daripada kumpulan Occidental; asalnya Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo, dan Sol Cayo Guillermo ( dua hotel terakhir dimiliki oleh Kumpulan Sol Melia). Di pulau itu, empat hotel ini menyediakan sejumlah 1161 bilik. Rangkaian hotel Iberostar akan membangunkan hotel kedua di Cayo Guillermo, Iberostar Playa Pilar (482 bilik) di barat Playa Pilar. Marina yang digunakan oleh kapal layar, bot nelayan sukan dan bot pelancongan terletak di sebelah timur pusat peranginan di sepanjang tambak ke Cayo Coco. Playa Pilar (Pantai Pilar) terletak di hujung barat Cayo Guillermo dan merupakan salah satu pantai terbaik di negara ini. Kapal penjelajah kabin Pilar, yang dimiliki oleh Ernest Hemingway, mengilhamkan nama pantai ini. Pulau ini adalah latar belakang untuk kesimpulan buku terakhir Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
Akses ke pulau itu boleh dilaksanakan melalui Lapangan Terbang Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC) serta tambak yang panjang dari tanah besar Cuba ke Cayo Coco, diikuti dengan tambak yang lebih pendek ke Cayo Guillermo, menghubungkan dua kay.
Pada mulanya dihuni oleh nelayan dan pembuat arang, pulau ini menjadi terkenal pada tahun 1960-an dengan nelayan laut dalam. Pusat peranginan pertama telah diwujudkan pada tahun 1993 dalam tempoh yang digelar oleh pihak lawan sebagai "apartheid pelancongan", memandangkan penduduk Cuba tidak dibenarkan berada di pulau itu melainkan mereka bekerja di pusat peranginan melayan pelawat atau mempunyai permit tertentu yang lain. Walau bagaimanapun, had ini telah dilonggarkan pada tahun 2000, dan rakyat Cuba yang mampu pergi dengan kereta sering mengunjungi Playa Pilar di pulau itu. Ramai pekerja hotel pergi dari bandar tanah besar Morón dan Ciego de Avila.
