Alvaro Caminha osnovao je São Tomé 1493. Portugalci su stigli u So Tomé u potrazi za zemljom šećerne trske. Prije dolaska Portugalaca 1470. godine, otok je bio nenaseljen. Dakle, Tomé se nalazio blizu ekvatora, a bilo je dovoljno vlažno da šećerna trska može podivljati.
Njegova blizina afričkom Kraljevstvu Kongo ponudila je opskrbu robovskom radnom snagom za plantaže šećera u budućnosti.
Grad Sao Tomé izgrađen je oko katedrale iz šesnaestog stoljeća. Utvrda So Sebastio, koja je dovršena 1575. godine, a sada je Nacionalni muzej So Tomé, još je jedna rana građevina.
Grad i otoke su Nizozemci zauzeli dva dana 1599., zatim ponovno godinu dana 1641. Bio je glavni grad portugalske kolonije Sao Tomé i Principe, a od 1975. glavni grad nezavisne države Sao. Tomé i Principe.
Klima Sao Toméa je tropska vlažna i suha, s dugom kišnom sezonom i kratkom sušnom sezonom.
Kišna sezona traje od listopada do svibnja, dok sušna sezona traje sljedeća četiri mjeseca.
Gradske temperature su prilično konzistentne, s prosječnim najvišim temperaturama od 30 stupnjeva Celzija (86 stupnjeva Fahrenheita) i prosječnim najnižim od 22 stupnja Celzijusa (72 stupnja Fahrenheita).
Smješten u zaljevu Ana Chaves na sjeveroistoku otoka S. Tomé, S. Tomé je važna luka, a Ilhéu das Cabras se nalazi u blizini obale. Dakle, Tomé leži sjeverozapadno od Santane, sjeveroistočno od Trindadea i jugoistočno od Guadalupea. S tim naseljima je povezan nizom cesta, od kojih je najvažnija autocesta koja kruži cijelim otokom So Tomé. Tjedni brod povezuje ga s Cape Verdeima.
