La isla es una famosa atracción turística, con cuatro resorts todo incluido en el lado norte de la isla: Allegro Club Cayo Guillermo (del grupo Occidental; originalmente Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo y Sol Cayo Guillermo ( los dos últimos hoteles son propiedad del Grupo Sol Meliá). En la isla, estos cuatro hoteles ofrecen un total de 1161 habitaciones. La cadena hotelera Iberostar desarrollará un segundo hotel en Cayo Guillermo, el Iberostar Playa Pilar (482 habitaciones) al oeste de Playa Pilar. Un puerto deportivo utilizado por yates, botes de pesca deportiva y botes turísticos se encuentra justo al este de los resorts a lo largo de la calzada hacia Cayo Coco. La Playa Pilar (Playa Pilar) está situada en el extremo occidental de Cayo Guillermo y es una de las playas más bonitas del país. El yate de cabina Pilar, propiedad de Ernest Hemingway, inspiró el nombre de esta playa. La isla es el telón de fondo de la conclusión del último libro de Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
El acceso a la isla es factible a través del Aeropuerto Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC), así como a través de una calzada larga desde Cuba continental hasta Cayo Coco, seguida de una calzada más corta hasta Cayo Guillermo, que une los dos kays.
Inicialmente poblada por pescadores y carboneros, la isla saltó a la fama en la década de 1960 con pescadores de aguas profundas. El primer resort fue creado en 1993 en un período denominado por los opositores como “apartheid turístico”, ya que los residentes cubanos no podían ingresar a la isla a menos que trabajaran en los resorts que atienden a los visitantes o tuvieran otros permisos particulares. Sin embargo, esta limitación se relajó en 2000, y los cubanos que pueden permitirse el lujo de ir en automóvil visitan a menudo la Playa Pilar de la isla. Muchos empleados del hotel viajan desde las localidades continentales de Morón y Ciego de Ávila.
