La región alrededor de Djibouti ha estado poblada desde el Neolítico. Los lingüistas creen que alrededor de este período de tiempo, las primeras personas de habla afroasiática emigraron a la zona desde el supuesto urheimat ("patria original") de la familia en el valle del Nilo o el Cercano Oriente. Otros creen que la familia de lenguas afroasiáticas surgió in situ en el Cuerno, y que la gente se extendió desde allí.
En Asa Koma, una región lacustre interior en la llanura de Gobaad, se ha descubierto cerámica que data de mediados del segundo milenio. La cerámica del sitio presenta patrones geométricos punteados e incisos que son comparables a la cerámica de la fase 1 de la cultura Sabir de Ma'layba en el sur de Arabia. También se encontraron huesos de vaca sin joroba de cuernos largos en Asa Koma, lo que indica que el ganado domesticado existió hace unos 3,500 años. En Dorra y Balho, hay arte rupestre adicional que representa antílopes y una jirafa.
También se pueden encontrar varias estelas antropomórficas y fálicas entre la ciudad de Djibouti y Loyada. Las construcciones están vinculadas a tumbas rectangulares bordeadas por losas verticales, que también se han descubierto en el centro de Etiopía. Las estelas de Djibouti-Loyada son de antigüedad desconocida y algunas de ellas tienen un signo en forma de T.
Se cree que Djibouti es el sitio más probable de la región conocida por los antiguos egipcios como Punt (o Ta Netjeru, que significa "Tierra de Dios"), junto con el norte de Somalia, Eritrea y la costa del Mar Rojo de Sudán. La Tierra de Punt se mencionó originalmente en el siglo 25 antes de Cristo. Los Puntites eran un pueblo que tenía fuertes lazos con el Antiguo Egipto bajo los reinados del Faraón Sahure de la Quinta Dinastía y la Reina Hatshepsut de la XVIII Dinastía. El rey Parahu y la reina Ati gobernaron la Tierra de Punt durante el período, según las pinturas del templo en Deir el-Bahari.
Los grupos étnicos somalí y afar de la zona estuvieron entre los primeros pueblos del continente en adoptar el Islam después de comerciar con la vecina Península Arábiga durante más de 1,000 años.
En el Cuerno de África, el Sultanato de Ifat era un país medieval. La dinastía Walashma lo fundó en 1285 y tenía su sede en Zeila. Ifat comenzó sus operaciones en Djibouti y el norte de Somalia, luego se trasladó al sur a las montañas Ahmar. En 1285, su sultán Umar Walashma (o, según otro relato, su hijo Ali) capturó el Sultanato de Shewa. La expedición militar del sultán Umar, según Taddesse Tamrat, fue un intento de unificar las posesiones musulmanas en el Cuerno, similar al intento del emperador Yekuno Amlak de unir los reinos cristianos en las tierras altas al mismo tiempo. Estos dos estados finalmente se enfrentaron por Shewa y otras regiones del sur. Estalló una larga batalla, aunque los sultanatos musulmanes de la época no estaban bien coordinados. En 1332, el emperador Amda Seyon I de Etiopía destruyó Ifat y se retiró de Shewa.
El área al norte del Golfo de Tadjoura se conocía como Obock desde 1862 hasta 1894, y estaba gobernada por los sultanes somalíes y afar, gobernantes locales con quienes Francia negoció varios tratados entre 1883 y 1887 para establecer una presencia en la región. Léonce Lagarde estableció un gobierno francés permanente en Djibouti en 1894, renombrando el territorio como Somalilandia francesa. Duró desde 1896 hasta 1967, cuando se estableció el Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI) ("Territorio francés de los Afars y los Issas").
Djibouti llevó a cabo un referéndum en 1958, en vísperas de la independencia de la vecina Somalia en 1960, para determinar si unirse a la República de Somalia o quedarse con Francia. El referéndum resultó en un voto a favor de la gran comunidad étnica afar, así como de los europeos residentes, lo que indica que se debe mantener la relación del país con Francia. También se hicieron acusaciones de manipulación masiva de votos. El grueso de los que votaron no fueron somalíes que apoyaron a Mahmoud Harbi, vicepresidente del Consejo de Gobierno, en su propuesta de una Somalia unificada. Harbi murió dos años después en un accidente aéreo.
En 1967 se llevó a cabo un segundo referéndum para decidir el futuro de la zona. Los hallazgos preliminares indicaron que la conexión con Francia debería mantenerse, aunque con un agarre más laxo. La votación también se dividió en líneas étnicas, con la mayoría de los somalíes residentes votando por la independencia con el objetivo de la unificación final con Somalia, mientras que los afar optaron por quedarse con Francia. El referéndum estuvo nuevamente plagado de denuncias de manipulación de votos por parte del gobierno francés. La antigua Côte française des Somalis (Somalilandia francesa) pasó a llamarse Territoire français des Afars et des Issas poco después de la votación.
Se llevó a cabo un tercer referéndum en 1977. La retirada de Francia fue aprobada por un aplastante 98.8% de los votantes, lo que marcó formalmente la independencia de Djibouti. Hassan Gouled Aptidon, un político somalí que abogó por el sí en el referéndum de 1958, se convirtió en el primer presidente del país (1977-1999).
Djibouti se unió a la Organización de la Unidad Africana (ahora la Unión Africana), la Liga Árabe y las Naciones Unidas en su primer año. El incipiente país también fue miembro fundador de la Autoridad Intergubernamental para el Desarrollo, una organización de desarrollo regional, en 1986.
Las tensiones sobre la representación del gobierno entre el gobernante Rally Popular para el Progreso (PRP) de Djibouti y el opositor Frente para la Restauración de la Unidad y la Democracia (FRUD) llevaron a una guerra violenta a principios de la década de 1990. En 2000, el estancamiento se rompió con un acuerdo para compartir el poder.