Øen er en berømt turistattraktion med fire altomfattende feriesteder på øens nordside: Allegro Club Cayo Guillermo (af Occidental-gruppen; oprindeligt Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo og Sol Cayo Guillermo ( de sidste to hoteller ejes af Sol Melia Group). På øen tilbyder disse fire hoteller i alt 1161 værelser. Iberostar-hotelkæden vil udvikle et andet hotel på Cayo Guillermo, Iberostar Playa Pilar (482 værelser) vest for Playa Pilar. En marina, der benyttes af lystbåde, sportsfiskerbåde og turbåde, ligger lige øst for feriestederne langs dæmningen til Cayo Coco. Playa Pilar (Pilar Beach) er beliggende i den vestlige ende af Cayo Guillermo og er en af de smukkeste strande i landet. Kabinekrydseren Pilar, ejet af Ernest Hemingway, inspirerede navnet på denne strand. Øen er baggrunden for afslutningen på Ernest Hemingways sidste bog, Islands in the Stream.
Adgang til øen er mulig gennem Jardines del Rey Lufthavn (IATA: CCC, ICAO: MUCC) samt en lang dæmning fra fastlandet Cuba til Cayo Coco, efterfulgt af en kortere dæmningsvej til Cayo Guillermo, der forbinder de to kajer.
Øen, der oprindeligt var befolket af fiskere og trækulsproducenter, blev fremtrædende i 1960'erne med dybhavsfiskere. Det første feriested blev oprettet i 1993 i en periode, der af modstandere blev kaldt "turismeapartheid", da cubanske indbyggere ikke var tilladt på øen, medmindre de arbejdede på feriestederne med catering til besøgende eller havde andre særlige tilladelser. Denne begrænsning blev dog slækket i 2000, og cubanere, der har råd til at køre i bil, besøger ofte øens Playa Pilar. Mange hotelansatte rejser fra fastlandets byer Morón og Ciego de Avila.
