Alvaro Caminha etablerede São Tomé i 1493. Portugiserne ankom til So Tomé i jagten på sukkerrørsland. Før portugisernes fremkomst i 1470 var øen ubeboet. Så Tomé var tæt på ækvator, og det var fugtigt nok til, at sukkerrør kunne vokse vildt.
Dets nærhed til det afrikanske kongerige Kongo tilbød en forsyning af slavearbejde til sukkerplantagerne i fremtiden.
Byen Sao Tomé er bygget op omkring en katedral fra det sekstende århundrede. Fort So Sebastio, som blev færdiggjort i 1575 og nu er So Tomé National Museum, er en anden tidlig struktur.
Byen og øerne blev erobret af hollænderne i to dage i 1599, derefter igen i et år i 1641. Det var hovedstaden i den portugisiske koloni Sao Tomé og Principe, og siden 1975 hovedstaden i det uafhængige land Sao Tomé og Principe.
Klimaet i Sao Tomé er tropisk vådt og tørt, med en lang regntid og en kort tørsæson.
Regntiden varer fra oktober til maj, mens den tørre sæson varer de næste fire måneder.
Byens temperaturer er ret konsistente, med gennemsnitlige højder på 30 grader Celsius (86 grader Fahrenheit) og gennemsnitlige nedture på 22 grader Celsius (72 grader Fahrenheit).
Beliggende i Ana Chaves Bay i den nordøstlige del af S. Tomé Island, S. Tomé er en vigtig havn, og Ilhéu das Cabras er beliggende tilstødende offshore. Så Tomé ligger nordvest for Santana, nordøst for Trindade og sydøst for Guadalupe. Den er forbundet med disse bebyggelser af en række veje, hvoraf den vigtigste er motorvejen, der kredser om hele øen So Tomé. En ugentlig båd forbinder den med Kap Verde.
