Остров является известной туристической достопримечательностью с четырьмя курортами «все включено» на северной стороне острова: Allegro Club Cayo Guillermo (из группы Occidental; первоначально Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo и Sol Cayo Guillermo ( последние два отеля принадлежат Sol Melia Group). На острове эти четыре отеля предоставляют в общей сложности 1161 номер. Сеть отелей Iberostar построит второй отель на Кайо-Гильермо, Iberostar Playa Pilar (482 номера) к западу от Playa Pilar. Пристань для яхт, спортивных рыболовных судов и туристических катеров расположена к востоку от курортов вдоль дамбы, ведущей к Кайо-Коко. Playa Pilar (Пляж Пилар) расположен в западной части Кайо-Гильермо и является одним из самых красивых пляжей в стране. Круизный катер Pilar, принадлежащий Эрнесту Хемингуэю, вдохновил название этого пляжа. Остров является фоном для завершения последней книги Эрнеста Хемингуэя «Острова в ручье».
Доступ к острову возможен через аэропорт Хардинес-дель-Рей (IATA: CCC, ICAO: MUCC), а также по длинной дороге от материковой части Кубы до Кайо-Коко, за которой следует более короткая дорога до Кайо-Гильермо, соединяющая два острова.
Первоначально населенный рыбаками и производителями древесного угля, остров стал известен в 1960-х годах благодаря глубоководным рыбакам. Первый курорт был создан в 1993 году в период, который противники окрестили «туристическим апартеидом», поскольку кубинских жителей не допускали на остров, если они не работали на курортах, обслуживающих посетителей, или не имели других специальных разрешений. Однако это ограничение было ослаблено в 2000 году, и кубинцы, которые могут позволить себе передвигаться на машине, часто посещают остров Плайя Пилар. Многие сотрудники отелей приезжают из материковых городов Морон и Сьего-де-Авила.
