A região em torno de Djibuti foi povoada desde o período neolítico. Os linguistas acreditam que, por volta desse período, os primeiros povos de língua afro-asiática migraram na área da suposta urheimat (“pátria original”) da família no Vale do Nilo ou no Oriente Próximo. Outros acreditam que a família de línguas afro-asiáticas surgiu in situ no Chifre, com as pessoas se espalhando de lá.
Em Asa Koma, uma região lacustre no interior da planície de Gobaad, foi descoberta uma cerâmica que data de meados do segundo milênio. A cerâmica do local apresenta padrões geométricos puntiformes e incisivos que são comparáveis à cerâmica da fase 1 da cultura Sabir de Ma'layba, no sul da Arábia. Ossos de vaca sem cornos longos também foram encontrados em Asa Koma, indicando que o gado domesticado existia há cerca de 3,500 anos. Em Dorra e Balho, há arte rupestre adicional representando antílopes e uma girafa.
Várias estelas antropomórficas e fálicas também podem ser encontradas entre a cidade de Djibuti e Loyada. As construções estão ligadas a túmulos retangulares cercados por lajes verticais, que também foram descobertas no centro da Etiópia. As estelas em Djibuti-Loyada são de antiguidade desconhecida, e algumas delas têm um sinal em forma de T.
Djibuti é considerado o local mais provável da região conhecida pelos antigos egípcios como Punt (ou Ta Netjeru, que significa "Terra de Deus"), juntamente com o norte da Somália, Eritreia e a costa do Mar Vermelho do Sudão. A Terra de Punt foi originalmente mencionada no século 25 aC. Os puntitas eram um povo que tinha fortes laços com o Egito Antigo sob os reinados do Faraó Sahure da Quinta Dinastia e da Rainha Hatshepsut da XVIII Dinastia. O rei Parahu e a rainha Ati governaram a Terra de Punt durante o período, de acordo com pinturas do templo em Deir el-Bahari.
Os grupos étnicos somali e afar na área estavam entre os primeiros povos do continente a adotar o islamismo depois de negociar com a vizinha Península Arábica por mais de 1,000 anos.
No Chifre da África, o Sultanato de Ifat era um país medieval. A dinastia Walashma fundou-a em 1285, com sede em Zeila. O Ifat iniciou suas operações em Djibuti e no norte da Somália, depois mudou-se para o sul, para as montanhas Ahmar. Em 1285, seu sultão Umar Walashma (ou, segundo outro relato, seu filho Ali) capturou o sultanato de Shewa. A expedição militar do sultão Umar, de acordo com Taddesse Tamrat, foi uma tentativa de unificar as propriedades muçulmanas no Chifre, semelhante ao esforço do imperador Yekuno Amlak de unir reinos cristãos nas terras altas ao mesmo tempo. Esses dois estados eventualmente entraram em confronto por causa de Shewa e outras regiões do sul. Uma longa batalha eclodiu, embora os sultanatos muçulmanos do período não fossem bem coordenados. Em 1332, o imperador Amda Seyon I da Etiópia destruiu Ifat e recuou de Shewa.
A área ao norte do Golfo de Tadjoura era conhecida como Obock de 1862 a 1894, e foi governada pelos sultões somalis e afar, governantes locais com os quais a França negociou vários tratados entre 1883 e 1887 para estabelecer uma presença na região. Léonce Lagarde estabeleceu um governo francês permanente em Djibuti em 1894, renomeando o território para Somalilândia Francesa. Durou de 1896 até 1967, quando o Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI) foi estabelecido (“Território Francês dos Afars e dos Issas”).
Djibuti realizou um referendo em 1958, na véspera da independência da vizinha Somália em 1960, para determinar se deveria aderir à República da Somália ou permanecer com a França. O referendo resultou em um voto sim da grande comunidade étnica Afar, bem como dos europeus residentes, indicando que a relação do país com a França deve ser mantida. Alegações de manipulação maciça de votos também foram feitas. A maior parte dos que votaram não foram somalis que apoiaram Mahmoud Harbi, o vice-presidente do Conselho de Governo, em sua proposta para uma Somália unificada. Harbi morreu dois anos depois em um acidente de avião.
Um segundo referendo foi realizado em 1967 para decidir o futuro da área. As conclusões preliminares indicaram que a conexão com a França deve ser mantida, embora com menor aderência. A votação também foi dividida em linhas étnicas, com a maioria dos somalis residentes votando pela independência com o objetivo de unificação final com a Somália, enquanto os afares optaram por ficar com a França. O referendo foi mais uma vez atormentado por alegações de manipulação de votos pelo governo francês. A antiga Côte française des Somalis (Somalilândia francesa) foi renomeada Territoire français des Afars et des Issas logo após a votação.
Um terceiro referendo foi realizado em 1977. O desligamento da França foi aprovado por 98.8% dos eleitores, marcando formalmente a independência de Djibuti. Hassan Gouled Aptidon, um político somali que defendeu um voto sim no referendo de 1958, tornou-se o primeiro presidente do país (1977-1999).
Djibuti juntou-se à Organização da Unidade Africana (agora a União Africana), a Liga Árabe e as Nações Unidas em seu primeiro ano. O país nascente também foi membro fundador da Autoridade Intergovernamental para o Desenvolvimento, uma organização de desenvolvimento regional, em 1986.
As tensões sobre a representação do governo entre o Rally do Povo para o Progresso (PRP) do governo de Djibuti e a Frente para a Restauração da Unidade e Democracia (FRUD) da oposição levaram a uma guerra violenta no início dos anos 1990. Em 2000, o impasse foi quebrado por um acordo de compartilhamento de poder.