A ilha é uma atração turística famosa, com quatro resorts all-inclusive no lado norte da ilha: Allegro Club Cayo Guillermo (do grupo Occidental; originalmente o Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo e Sol Cayo Guillermo ( os dois últimos hotéis são propriedade do Grupo Sol Melia). Na ilha, estes quatro hotéis oferecem um total de 1161 quartos. A cadeia hoteleira Iberostar desenvolverá um segundo hotel em Cayo Guillermo, o Iberostar Playa Pilar (482 quartos) a oeste de Playa Pilar. Uma marina utilizada por iates, barcos de pesca esportiva e barcos de turismo está localizada a leste dos resorts ao longo da calçada para Cayo Coco. A Playa Pilar (Praia do Pilar) está situada no extremo oeste de Cayo Guillermo e é uma das praias mais bonitas do país. A cabine de cruzeiro Pilar, propriedade de Ernest Hemingway, inspirou o nome desta praia. A ilha é o pano de fundo para a conclusão do último livro de Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
O acesso à ilha é possível através do Aeroporto Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC), bem como uma longa calçada de Cuba continental para Cayo Coco, seguida por uma calçada mais curta para Cayo Guillermo, ligando os dois kays.
Inicialmente povoada por pescadores e carvoeiros, a ilha ganhou destaque na década de 1960 com pescadores de alto mar. O primeiro resort foi criado em 1993 em um período apelidado pelos opositores de “apartheid do turismo”, já que os residentes cubanos não eram permitidos na ilha a menos que trabalhassem nos resorts que atendem visitantes ou tivessem outras autorizações específicas. No entanto, essa limitação foi relaxada em 2000, e os cubanos que podem ir de carro costumam visitar a Playa Pilar da ilha. Muitos funcionários do hotel viajam das cidades continentais de Morón e Ciego de Avila.
