Men denkt dat Cozumel in het begin van het eerste millennium na Christus door de Maya's is gesticht, terwijl er ook oude preklassieke Olmeken-artefacten op het eiland zijn ontdekt. Het eiland was opgedragen aan Ix Chel, de Maya-maangodin, en de tempels op het eiland waren een populaire bestemming voor pelgrims, vooral voor vrouwen die wilden bevallen. Het eiland herbergt een verscheidenheid aan ruïnes, waarvan de meeste dateren uit het postklassieke tijdperk. De grootste Maya-ruïnes van het eiland bevonden zich in het centrum van het eiland en zijn sindsdien gesloopt. Tegenwoordig zijn de grootste overblijfselen in San Gervasio, dat ongeveer in de buurt van het centrum van het eiland ligt.
Juan de Grijalva voerde de eerste Spaanse expeditie naar Cozumel in 1518. Hernán Cortés bracht het volgende jaar een bezoek aan het eiland op zijn route naar Veracruz. De missies van Grijalva en Cortés werden beide in der minne aanvaard door de Maya's van Cozumel, in tegenstelling tot hun ervaringen op het vasteland. Zelfs nadat Cortés veel Maya-idolen op Cozumel had vernietigd en ze verving door een afbeelding van de Maagd Maria, bleven de inheemse bewoners van het eiland de Spanjaarden helpen hun schepen aan te vullen met voedsel en water om hun reizen voort te zetten. Op dit punt werd Gerónimo de Aguilar gered.
Oorspronkelijk was het eiland de thuisbasis van maximaal 10,000 Maya's, maar in 1520 introduceerden zieke bemanningsleden van de Pánfilo Narváez-expeditie pokken op het eiland en in 1570 waren er nog slechts 186 mannen en 172 vrouwen in leven. Cozumel werd in de jaren die volgden vaak aangevallen door piraten en in 1650 werden veel eilandbewoners gedwongen geëvacueerd naar de stad Xcan Boloná op het vasteland om te ontsnappen aan de predatie van de Buccaneers. Later dat jaar, in 1688, werd de meerderheid van de overgebleven bewoners van het eiland, evenals een aantal gemeenschappen langs de kust van Quintana Roo, landinwaarts geëvacueerd naar plaatsen zoals Chemax.
In 1848 landden vluchtelingen uit de kastenoorlog van Yucatán op het eiland en in 1849 werd de stad San Miguel de Cozumel formeel erkend door de Mexicaanse regering.
In 1861 zond de Amerikaanse president Abraham Lincoln zijn minister van Buitenlandse Zaken, William Henry Seward, voor een ontmoeting met de Mexicaanse zaakgelastigde Matias Romero om het vooruitzicht te bespreken om het eiland Cozumel te verwerven om bevrijde Amerikaanse slaven voor de kust te verplaatsen. Hoewel de Mexicaanse president Benito Juarez het idee categorisch verwierp, bouwde Lincoln in 1862 wel een korte kolonie ex-slaven op Île à Vache voor de kust van Haïti.
Hoewel de vorige luchthaven een overblijfsel uit de Tweede Wereldoorlog was en in staat was om straalvliegtuigen en internationale vluchten te verwerken, werd eind jaren zeventig een aanzienlijk grotere faciliteit gebouwd.
Duiken blijft een van de belangrijkste attracties van Cozumel, grotendeels dankzij het koraalrif aan de westkant van het eiland. De natuurlijke geologie van het eiland beschermt deze koraalriffen tegen de open oceaan. Bovendien heeft de Mexicaanse regering in 1996 het Cozumel Reefs National Marine Park opgericht, waardoor het hanteren of verwijderen van zeedieren binnen de grenzen van het park wordt verboden. Ondanks de kritieke aard van gezonde riffen voor de toeristenindustrie van Cozumel, werd in de jaren negentig een diepwaterpier voor cruiseschepen gebouwd, die schade toebracht aan de riffen, en het is nu een frequente bestemming op Caribische cruises. De gezondheid van het koraalrif is de afgelopen decennia aanzienlijk verslechterd in Cozumel, met veel minder koraalbedekking dan eerder werd waargenomen.
Tijdens het Atlantische orkaanseizoen 2005 werd het eiland rechtstreeks getroffen door twee categorie 4-stormen. Orkaan Emily kwam in juli net ten zuiden van Cozumel aan land en stelde het eiland bloot aan de woeste kern van de storm. Ondanks het feit dat Emily een grote storm was, was het de grotere, sterkere en langzamer bewegende orkaan Wilma die in oktober de grootste ravage aanrichtte op het eiland. Wilma's blik gleed over Cozumel heen.
Het onderzeese aquatische ecosysteem heeft enige schade opgelopen. Dit omvat koraalriffen, die vooral zwaar werden getroffen op ondiepere duikplekken, evenals de soorten die erop leven.
