De regio rond Djibouti is bevolkt sinds de Neolithische periode. Taalkundigen geloven dat rond deze periode de eerste Afro-Aziatisch sprekende mensen naar het gebied migreerden vanuit het vermeende urheimat ("oorspronkelijke thuisland") van de familie in de Nijlvallei of het Nabije Oosten. Anderen geloven dat de Afro-Aziatische taalfamilie ter plaatse in de Hoorn is ontstaan, met mensen van daaruit verspreid.
In Asa Koma, een meer in het binnenland op de Gobaad-vlakte, is aardewerk ontdekt dat dateert uit het midden van het tweede millennium. Het aardewerk van de vindplaats heeft geometrische patronen met punctata en incisies die vergelijkbaar zijn met de Sabir-cultuurfase 1-keramiek uit Ma'layba in Zuid-Arabië. Er werden ook botten van langhoornige koeien gevonden in Asa Koma, wat aangeeft dat er ongeveer 3,500 jaar geleden gedomesticeerd vee bestond. Bij Dorra en Balho is er nog meer rotskunst met antilopen en een giraf.
Een aantal antropomorfe en fallische stèles kunnen ook worden gevonden tussen Djibouti City en Loyada. De constructies zijn verbonden met rechthoekige graven die worden begrensd door verticale platen, die ook in centraal Ethiopië zijn ontdekt. De stèles in Djibouti-Loyada zijn van onbekende oudheid en sommige hebben een T-vormig teken.
Djibouti wordt beschouwd als de meest waarschijnlijke plaats van de regio die bij de oude Egyptenaren bekend staat als Punt (of Ta Netjeru, wat 'Gods Land' betekent), samen met Noord-Somalië, Eritrea en de kust van de Rode Zee in Soedan. Het Land van Punt werd oorspronkelijk genoemd in de 25e eeuw voor Christus. De Puntieten waren een volk dat sterke banden had met het oude Egypte onder het bewind van farao Sahure van de vijfde dynastie en koningin Hatsjepsoet van de achttiende dynastie. Koning Parahu en koningin Ati regeerden het Land van Punt gedurende de periode, volgens tempelschilderijen in Deir el-Bahari.
De Somalische en Afar etnische groepen in het gebied behoorden tot de eerste mensen op het continent die de islam adopteerden na meer dan 1,000 jaar handel te hebben gedreven met het naburige Arabische schiereiland.
In de Hoorn van Afrika was het Ifat-sultanaat een middeleeuws land. De Walashma-dynastie stichtte het in 1285 en het hoofdkantoor was in Zeila. Ifat begon zijn operaties in Djibouti en Noord-Somalië en trok vervolgens naar het zuiden naar het Ahmar-gebergte. In 1285 veroverde de Sultan Umar Walashma (of, volgens een ander verhaal, zijn zoon Ali) het Sultanaat Shewa. De militaire expeditie van sultan Umar was, volgens Taddesse Tamrat, een poging om moslimbezit in de Hoorn te verenigen, vergelijkbaar met het streven van keizer Yekuno Amlak om tegelijkertijd christelijke koninkrijken in de hooglanden te verenigen. Deze twee staten kwamen uiteindelijk in botsing over Shewa en andere zuidelijke regio's. Er brak een lange strijd uit, hoewel de moslimsultanaten van die periode niet goed gecoördineerd waren. In 1332 vernietigde keizer Amda Seyon I van Ethiopië Ifat, en hij trok zich terug uit Shewa.
Het gebied ten noorden van de Golf van Tadjoura stond van 1862 tot 1894 bekend als Obock en werd bestuurd door Somalische en Afar-sultans, lokale heersers met wie Frankrijk tussen 1883 en 1887 verschillende verdragen sloot om zich in de regio te vestigen. Léonce Lagarde richtte in 1894 een permanente Franse regering op in Djibouti en gaf het gebied de naam Frans Somaliland. Het duurde van 1896 tot 1967, toen het Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI) werd opgericht (“Frans grondgebied van de Afars en de Issas”).
Djibouti hield een referendum in 1958, aan de vooravond van de onafhankelijkheid van buurland Somalië in 1960, om te bepalen of hij zich bij de Somalische Republiek zou aansluiten of bij Frankrijk zou blijven. Het referendum resulteerde in een ja-stem van de grote etnische gemeenschap van de Afar en van de Europeanen die daar wonen, wat aangeeft dat de relatie van het land met Frankrijk moet worden gehandhaafd. Er werden ook beschuldigingen geuit van massale stemmanipulatie. De meerderheid van degenen die nee stemden, waren Somaliërs die Mahmoud Harbi, de vice-president van de regeringsraad, steunden in zijn voorstel voor een verenigd Somalië. Harbi stierf twee jaar later bij een vliegtuigongeluk.
Een tweede referendum werd gehouden in 1967 om te beslissen over de toekomst van het gebied. De voorlopige bevindingen gaven aan dat de verbinding met Frankrijk behouden moest blijven, zij het met een lossere greep. De stemming was ook verdeeld langs etnische lijnen, waarbij de meerderheid van de inwonende Somaliërs voor onafhankelijkheid stemde met als doel de uiteindelijke eenwording met Somalië, terwijl de Afars ervoor kozen om bij Frankrijk te blijven. Het referendum werd opnieuw geplaagd door beschuldigingen van stemmanipulatie door de Franse regering. De voormalige Côte française des Somalis (Frans Somaliland) werd kort na de stemming omgedoopt tot Territoire français des Afars et des Issas.
Een derde referendum werd gehouden in 1977. De terugtrekking uit Frankrijk werd goedgekeurd door een verpletterende 98.8% van de kiezers, wat formeel de onafhankelijkheid van Djibouti markeerde. Hassan Gouled Aptidon, een Somalische politicus die pleitte voor een ja-stem in het referendum van 1958, werd de eerste president van het land (1977-1999).
Djibouti trad binnen het eerste jaar toe tot de Organisatie voor Afrikaanse Eenheid (nu de Afrikaanse Unie), de Arabische Liga en de Verenigde Naties. Het jonge land was in 1986 ook een van de oprichters van de Intergouvernementele Autoriteit voor Ontwikkeling, een regionale ontwikkelingsorganisatie.
Spanningen over de vertegenwoordiging van de regering tussen Djibouti's regerende People's Rally for Progress (PRP) en de oppositie Front for the Restoration of Unity and Democracy (FRUD) leidden begin jaren negentig tot gewelddadige oorlogvoering. In 1990 werd de patstelling doorbroken door een machtsdelingsovereenkomst.