Pada tahun 1472, pelayar Portugis Fernando Pó dikreditkan sebagai orang Eropah pertama yang menemui pulau Bioko semasa mencari laluan ke India. Ia diberi nama Formosa (“Cantik”) olehnya, tetapi tidak lama kemudian ia diberi nama penemu Eropahnya. Pada tahun 1474, Portugal menakluki pulau Fernando Pó dan Annobon.
Perjanjian El Pardo, yang ditandatangani pada tahun 1778 oleh Ratu Maria I dari Portugal dan Raja Charles III dari Sepanyol, memberikan Sepanyol Bioko, pulau-pulau sekitarnya, dan hak perdagangan di Bight of Biafra antara sungai Niger dan Ogoue. Akibatnya, Sepanyol cuba mendapatkan akses kepada bekalan hamba yang dimiliki oleh pedagang British. Antara 1778 hingga 1810, Viceroyalty Ro de la Plata, yang beribu pejabat di Buenos Aires, bertanggungjawab ke atas Guinea Khatulistiwa.
United Kingdom mengekalkan pangkalan di Bioko dari 1827 hingga 1843 untuk memerangi perdagangan hamba, yang telah dipindahkan ke Sierra Leone selepas perjanjian dengan Sepanyol pada tahun 1843. Berikutan pemulihan kuasa Sepanyol pada tahun 1844, wilayah itu digelar “Territorios Espaoles del Golfo de Guinea.” Sepanyol telah gagal untuk menduduki wilayah yang luas di Bight of Biafra di mana ia mempunyai hak Perjanjian, manakala Perancis telah sibuk melanjutkan pendudukan mereka dengan kos tuntutan Sepanyol. Selepas Perjanjian Paris pada tahun 1900, Sepanyol ditinggalkan dengan enklaf benua Rio Muni, seluas 26,000 km2 daripada 300,000 km2 memanjang ke timur ke sungai Ubangi yang pada asalnya dituntut oleh orang Sepanyol. Ladang-ladang Fernando Po kebanyakannya berada di tangan golongan bangsawan Kreol hitam, yang kemudiannya dikenali sebagai Fernandinos, sekitar pergantian abad ini. Semasa kawalan British ke atas pulau itu pada awal abad kesembilan belas, mereka menempatkan 2,000 warga Sierra Leone dan membebaskan hamba, dan aliran kecil imigrasi dari Afrika Barat dan Hindia Barat berterusan selepas British pergi. Rakyat Cuba, Filipina dan Sepanyol yang berlainan warna yang dihantar pulang kerana kesalahan politik atau kesalahan lain, serta beberapa peneroka yang dibantu, telah ditambahkan ke teras peneroka ini.
Dalam bentuk hamba yang melarikan diri dan penanam yang berpotensi, terdapat juga aliran imigrasi dari pulau jiran Portugis. Walaupun beberapa Fernandinos beragama Katolik dan bertutur dalam bahasa Sepanyol, pada malam sebelum Perang Dunia Pertama, kira-kira sembilan persepuluh daripada penduduknya adalah Protestan dan bertutur dalam bahasa Inggeris, dan pidgin English ialah lingua franca pulau itu. Semasa pengambilan buruh di pantai Windward diteruskan, penduduk Sierra Leone berada pada kedudukan yang baik sebagai penanam kerana mereka mempunyai keluarga dan hubungan lain di sana dan boleh mengatur bekalan buruh dengan mudah.
Generasi baru pendatang Sepanyol mula meletakkan Fernandinos dalam pertahanan pada awal abad kedua puluh. Pada 1904-1905, undang-undang tanah baru mengutamakan orang Sepanyol, dan kebanyakan penanam yang lebih besar kemudiannya datang ke pulau itu akibat daripada perubahan ini. Perjanjian buruh Liberia pada tahun 1914 mengutamakan individu kaya dengan akses mudah kepada kerajaan, dan pemindahan bekalan buruh dari Liberia ke Rio Muni memburukkan lagi kelebihan ini. Pada tahun 1940, dipercayai bahawa hanya 20% daripada keluaran koko koloni berasal dari tanah Afrika, dengan Fernandinos mengawal hampir kesemuanya.
Halangan terbesar kepada pertumbuhan ekonomi ialah kekurangan buruh yang berterusan. Orang asli Bubi di Bioko, menolak ke kawasan pedalaman pulau itu dan dimusnahkan oleh alkohol, penyakit kelamin, cacar, dan penyakit tidur, enggan bekerja di ladang. Bekerja di ladang koko kecil mereka sendiri menawarkan banyak kemerdekaan kepada mereka. Tambahan pula, bermula pada akhir 1800-an, Bubi dilindungi daripada tuntutan penanam oleh mubaligh Claretian Sepanyol, yang berkuasa di tanah jajahan dan akhirnya mengatur Bubi ke dalam teokrasi misi mini seperti Pengurangan Jesuit Paraguay yang terkenal. Dua pemberontakan kecil pada tahun 1898 dan 1910, kedua-duanya menentang pengerahan buruh paksa untuk ladang, mengakibatkan Bubi dilucutkan senjata pada tahun 1917 dan meninggalkan sepenuhnya bergantung kepada mubaligh.
Antara 1926 hingga 1959, Bioko dan Rio Muni dimasukkan ke dalam jajahan Sepanyol Guinea. Tenaga kerja kebanyakannya adalah buruh kontrak imigran dari Liberia, Nigeria, dan Cameroun, dan ekonomi tertumpu pada ladang koko dan kopi yang besar serta konsesi kayu. Antara 1914 dan 1930, dianggarkan 10,000 rakyat Liberia dihantar ke Fernando Po sebagai sebahagian daripada Perjanjian Buruh yang berakhir pada 1930. Berikutan pemberhentian import Liberia, petani koko Fernando Po berpindah ke Rio Muni. Bukan kebetulan bahawa usaha untuk menundukkan orang Fang telah dilancarkan pada tahun 1920-an, sama seperti Liberia mula mengurangkan pengambilannya. Menjelang tahun 1926, pengawal kolonial telah menubuhkan garnisun di seluruh enklaf, dan koloni itu telah diisytiharkan 'tenang' pada tahun 1929.
Rio Muni mempunyai populasi yang kecil, dianggarkan kira-kira 100,000 pada tahun 1930-an, dan menyeberangi sempadan ke Cameroun atau Gabon adalah mudah. Tambahan pula, perniagaan perhutanan memerlukan peningkatan kuantiti buruh, dan pengembangan pengeluaran kopi menyediakan cara baharu untuk membayar cukai. Akibatnya, kekurangan buruh Fernando Po berterusan. Orang Perancis hanya membenarkan pengambilan di Cameroun untuk masa yang singkat, dan Igbo menyeludup dalam kanu dari Calabar, Nigeria, menjadi sumber utama buruh. Selepas Perang Dunia II, ia membenarkan Fernando Po menjadi salah satu kawasan pertanian paling prolifik di Afrika.
Dari segi politik, sejarah kolonial selepas perang boleh dibahagikan kepada tiga fasa yang berbeza: sehingga 1959, apabila statusnya dinaikkan daripada 'kolonial' kepada 'provinsi,' mengambil halaman daripada pendekatan Empayar Portugis; antara 1960 dan 1968, apabila Madrid mencuba penyahjajahan separa, yang diharapkan dapat mengekalkan wilayah itu sebagai sebahagian daripada sistem Sepanyol; dan selepas 1968, apabila Madrid mencuba penyahjajahan penuh, yang diharapkan dapat mengekalkan wilayah itu sebagai bahagian penting. Fasa pertama ini adalah lebih sedikit daripada kesinambungan dasar terdahulu, yang hampir sama dengan polisi Portugal dan Perancis, terutamanya dalam membahagikan penduduk kepada majoriti besar yang ditadbir sebagai "orang asli," atau bukan warganegara, dan minoriti kecil (bersama-sama dengan kulit putih) mengakui status sivik sebagai emancipados, dengan asimilasi kepada budaya metropolitan menjadi satu-satunya kebenaran.
Permulaan nasionalisme muncul semasa tempoh 'wilayah' ini, tetapi hanya dalam kalangan masyarakat kecil yang telah mencari perlindungan daripada tangan bapa Caudillo di Cameroun dan Gabon. Movimiento Nacional de Liberación de Guinea (MONALIGE) dan Idea Popular de Guinea Ecuatorial telah diasaskan (IPGE). Tekanan mereka adalah ringan, tetapi tidak di seluruh Afrika Barat secara keseluruhan. Wilayah ini telah diberikan beberapa autonomi dan kemajuan pentadbiran oleh organisasi "sederhana", Movimiento de Unión Nacional de la Guinea Ecuatorial, selepas resolusi pada 9 Ogos 1963, disahkan melalui referendum pada 15 Disember 1963. (MUNGE). Ini terbukti sebagai senjata yang lemah, dan Madrid tunduk kepada arus nasionalisme dalam menghadapi permintaan PBB untuk pembaharuan yang semakin meningkat.