Wilayah sekitar Djibouti telah dihuni sejak zaman Neolitik. Ahli bahasa percaya bahawa dalam tempoh masa ini, orang pertama berbahasa Afroasiatik berhijrah di kawasan itu dari urheimat yang diduga keluarga ("tanah asal") di Lembah Nil atau Timur Dekat. Yang lain percaya bahawa keluarga bahasa Afroasiatik muncul di situ di Tanduk, dengan orang-orang menyebar dari sana.
Di Asa Koma, kawasan tasik pedalaman di Dataran Gobaad, tembikar sejak pertengahan milenium kedua telah ditemui. Tembikar dari tapak itu menampilkan corak geometri bertitik dan senggatan yang setanding dengan seramik fasa 1 budaya Sabir dari Ma'layba di Selatan Arab. Tulang lembu tanpa bongkok bertanduk panjang juga ditemui di Asa Koma, menunjukkan bahawa lembu ternakan wujud kira-kira 3,500 tahun dahulu. Di Dorra dan Balho, terdapat seni batu tambahan yang menggambarkan antelop dan zirafah.
Sebilangan stela antropomorfik dan phallic juga boleh ditemui di antara Bandar Djibouti dan Loyada. Pembinaan itu dikaitkan dengan makam segi empat tepat yang bersempadan dengan papak menegak, yang juga telah ditemui di tengah Ethiopia. Stelae di Djibouti-Loyada adalah zaman purba yang tidak diketahui, dan sebahagian daripadanya mempunyai tanda berbentuk T.
Djibouti dianggap sebagai tapak paling berkemungkinan di wilayah yang dikenali oleh orang Mesir Purba sebagai Punt (atau Ta Netjeru, bermaksud "Tanah Tuhan"), bersama-sama dengan utara Somalia, Eritrea dan pantai Laut Merah Sudan. Tanah Punt pada asalnya disebut pada abad ke-25 SM. Orang Puntites adalah bangsa yang mempunyai hubungan kuat dengan Mesir Purba di bawah pemerintahan Firaun Sahure dari Dinasti Kelima dan Ratu Hatshepsut dari Dinasti Kelapan Belas. Raja Parahu dan Ratu Ati mentadbir Tanah Punt pada tempoh itu, menurut lukisan kuil di Deir el-Bahari.
Etnik Somalia dan Afar di kawasan itu adalah antara orang pertama di benua itu menganut agama Islam selepas berdagang dengan jiran Semenanjung Arab selama lebih 1,000 tahun.
Di Tanduk Afrika, Kesultanan Ifat adalah sebuah negara zaman pertengahan. Dinasti Walashma mengasaskannya pada 1285, dan ia beribu pejabat di Zeila. Ifat memulakan operasi di Djibouti dan utara Somalia, kemudian bergerak ke selatan ke Pergunungan Ahmar. Pada tahun 1285, Sultan Umar Walashma (atau, menurut catatan lain, anaknya Ali) menawan Kesultanan Shewa. Ekspedisi ketenteraan Sultan Umar, menurut Taddesse Tamrat, adalah percubaan untuk menyatukan pegangan umat Islam di Tanduk, sama seperti usaha Maharaja Yekuno Amlak untuk menyatukan kerajaan Kristian di tanah tinggi pada masa yang sama. Kedua-dua negeri ini akhirnya bertelagah di Shewa dan wilayah selatan yang lain. Pertempuran yang panjang meletus, walaupun kesultanan Islam pada zaman itu tidak diselaraskan dengan baik. Pada tahun 1332, Maharaja Amda Seyon I dari Ethiopia memusnahkan Ifat, dan dia berundur dari Shewa.
Kawasan di utara Teluk Tadjoura dikenali sebagai Obock dari 1862 hingga 1894, dan ia ditadbir oleh Sultan Somalia dan Afar, pemerintah tempatan yang mana Perancis berunding dengan beberapa perjanjian antara 1883 dan 1887 untuk mewujudkan kehadiran di rantau itu. Léonce Lagarde menubuhkan kerajaan Perancis tetap di Djibouti pada tahun 1894, menamakan semula wilayah Perancis Somaliland. Ia berlangsung dari 1896 hingga 1967, apabila Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI) ditubuhkan (“Wilayah Perancis Afars dan Issas”).
Djibouti menjalankan referendum pada tahun 1958, pada malam sebelum kemerdekaan Somalia pada tahun 1960, untuk menentukan sama ada untuk menyertai Republik Somalia atau kekal dengan Perancis. Referendum itu menghasilkan undian ya daripada komuniti etnik Afar yang besar serta penduduk Eropah, menunjukkan bahawa hubungan negara dengan Perancis harus dikekalkan. Tuduhan manipulasi undi besar-besaran juga dibuat. Sebahagian besar daripada mereka yang mengundi tidak adalah rakyat Somalia yang menyokong Mahmoud Harbi, Naib Presiden Majlis Kerajaan, dalam cadangannya untuk Somalia bersatu. Harbi meninggal dunia dua tahun kemudian dalam kemalangan pesawat.
Referendum kedua telah dijalankan pada tahun 1967 untuk menentukan masa depan kawasan itu. Penemuan awal menunjukkan bahawa hubungan dengan Perancis harus dikekalkan, walaupun dengan cengkaman yang lebih longgar. Undi juga berpecah mengikut garis etnik, dengan majoriti penduduk Somalia mengundi untuk kemerdekaan dengan tujuan penyatuan muktamad dengan Somalia, manakala Afars memilih untuk kekal bersama Perancis. Referendum itu sekali lagi dibelenggu dengan dakwaan manipulasi undi oleh kerajaan Perancis. Bekas Côte française des Somalis (Perancis Somaliland) telah dinamakan semula sebagai Territoire français des Afars et des Issas sejurus selepas pengundian.
Referendum ketiga telah diadakan pada tahun 1977. Pemisahan dari Perancis telah diluluskan oleh 98.8% pengundi, secara rasmi menandakan kemerdekaan Djibouti. Hassan Gouled Aptidon, ahli politik Somalia yang menyokong undian ya dalam referendum 1958, menjadi presiden pertama negara itu (1977–1999).
Djibouti menyertai Pertubuhan Perpaduan Afrika (kini Kesatuan Afrika), Liga Arab, dan Pertubuhan Bangsa-Bangsa Bersatu dalam tahun pertamanya. Negara baru itu juga merupakan ahli pengasas Intergovernmental Authority on Development, sebuah organisasi pembangunan wilayah, pada tahun 1986.
Ketegangan berhubung perwakilan kerajaan antara Perhimpunan Rakyat untuk Kemajuan (PRP) yang mentadbir Djibouti dan Barisan pembangkang untuk Pemulihan Perpaduan dan Demokrasi (FRUD) membawa kepada peperangan ganas pada awal 1990-an. Pada tahun 2000, kebuntuan dipecahkan oleh perjanjian perkongsian kuasa.