Le Panama a été principalement colonisé par les Espagnols. L'Écosse, qui était un pays indépendant à l'époque, a fait une tentative de colonisation de courte durée à la fin du XVIIe et au début du XVIIIe siècle. L'échec a été si spectaculaire qu'il a conduit à la faillite du Trésor écossais et par la suite à l'union avec l'Angleterre, qui se poursuit à ce jour.
Pendant la majeure partie de son histoire coloniale, le Panama a été administré comme faisant partie de la Colombie. Elle a obtenu son indépendance de l'Espagne dans le cadre de la « Grande Colombie », qui s'est ensuite divisée en plusieurs pays plus petits. Le Panama a été le dernier pays à faire sécession.
Avec le soutien des États-Unis, le Panama a fait sécession de la Colombie en 1903 et a signé peu après un traité avec les États-Unis qui prévoyait la construction d'un canal et la souveraineté américaine sur une bande de terre des deux côtés de la structure (la zone du canal de Panama). le Le canal de Panama était construit entre 1904 et 1914 par le US Army Corps of Engineers. Le traité est devenu tristement célèbre comme le "traité qu'aucun Panaméen n'a jamais signé". Il a été largement abrogé par l'administration Carter, qui a promis de restituer la zone du canal d'ici 1999 (ce que le président Clinton a fait). La politique intérieure et surtout étrangère du Panama a toujours dépendu de l'opinion de l'administration à Washington. Aucun président panaméen ouvertement anti-américain n'a pu rester longtemps au pouvoir.
Le 7 septembre 1977, un accord a été signé qui prévoyait le transfert complet du canal des États-Unis au Panama d'ici la fin de 1999. Au cours des années suivantes, des parties de la zone et de plus en plus la responsabilité du canal ont été transférées. L'ensemble du canal de Panama, la zone de soutien du canal et les bases militaires américaines restantes ont été transférés au Panama le 31 décembre 1999. Le Panama a une histoire de dirigeants militaires qui ont gouverné avec peu ou pas de respect pour la loi et la constitution, dont le dernier était Manuel "Pineapple Face" Noriega. Noriega est détenu par les États-Unis après avoir été renversé par l'intervention militaire américaine au nom de la "juste cause" (juste cause étant la fin de son régime de trafic de drogue). Noriega avait été un client de fait de les États-Unis pendant un certain temps avant cela. Après ce bouleversement, le Panama a décidé de suivre les traces de son voisin du nord et a aboli son armée.