L'île est une célèbre attraction touristique, avec quatre complexes tout compris sur le côté nord de l'île : Allegro Club Cayo Guillermo (du groupe Occidental ; à l'origine le Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo et Sol Cayo Guillermo ( les deux derniers hôtels appartiennent au groupe Sol Melia). Sur l'île, ces quatre hôtels offrent un total de 1161 chambres. La chaîne hôtelière Iberostar va développer un deuxième hôtel sur Cayo Guillermo, l'Iberostar Playa Pilar (482 chambres) à l'ouest de Playa Pilar. Une marina utilisée par les yachts, les bateaux de pêche sportive et les bateaux d'excursion est située juste à l'est des stations balnéaires le long de la chaussée menant à Cayo Coco. La Playa Pilar (Pilar Beach) est située à l'extrémité ouest de Cayo Guillermo et est l'une des plus belles plages du pays. Le croiseur à cabine Pilar, propriété d'Ernest Hemingway, a inspiré le nom de cette plage. L'île est la toile de fond de la conclusion du dernier livre d'Ernest Hemingway, Islands in the Stream.
L'accès à l'île est possible via l'aéroport Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC) ainsi qu'une longue chaussée de Cuba continentale à Cayo Coco, suivie d'une chaussée plus courte à Cayo Guillermo, reliant les deux kays.
Initialement peuplée de pêcheurs et de charbonniers, l'île a pris de l'importance dans les années 1960 avec les pêcheurs en haute mer. Le premier complexe a été créé en 1993 à une époque qualifiée par les opposants d'"apartheid touristique", car les résidents cubains n'étaient pas autorisés sur l'île à moins qu'ils ne travaillent dans les complexes hôteliers ou qu'ils n'aient d'autres permis particuliers. Cependant, cette limitation a été assouplie en 2000, et les Cubains qui peuvent se permettre d'aller en voiture visitent souvent la Playa Pilar de l'île. De nombreux employés de l'hôtel viennent des villes continentales de Morón et Ciego de Avila.
