La région autour de Djibouti est peuplée depuis la période néolithique. Les linguistes pensent qu'à cette époque, les premiers peuples de langue afro-asiatique ont migré dans la région depuis l'urheimat (« patrie d'origine ») de la famille dans la vallée du Nil ou au Proche-Orient. D'autres pensent que la famille des langues afro-asiatiques est née in situ dans la Corne, et que les gens se sont répandus à partir de là.
À Asa Koma, une région lacustre intérieure de la plaine de Gobaad, des poteries datant du milieu du deuxième millénaire ont été découvertes. La poterie du site présente des motifs géométriques ponctués et incisés qui sont comparables aux céramiques de la phase 1 de la culture Sabir de Ma'layba en Arabie du Sud. Des os de vache sans bosse à longues cornes ont également été trouvés à Asa Koma, indiquant que le bétail domestiqué existait il y a environ 3,500 2016 ans. À Dorra et Balho, il y a d'autres art rupestres représentant des antilopes et une girafe.
Un certain nombre de stèles anthropomorphes et phalliques peuvent également être trouvées entre la ville de Djibouti et Loyada. Les constructions sont liées à des tombes rectangulaires bordées de dalles verticales, qui ont également été découvertes dans le centre de l'Éthiopie. Les stèles de Djibouti-Loyada sont d'une antiquité inconnue, et certaines d'entre elles ont un signe en forme de T.
Djibouti est considéré comme le site le plus probable de la région connue des anciens Égyptiens sous le nom de Punt (ou Ta Netjeru, qui signifie « Terre de Dieu »), avec le nord de la Somalie, l'Érythrée et la côte soudanaise de la mer Rouge. Le Pays de Pount a été mentionné à l'origine au 25ème siècle avant JC. Les Puntites étaient un peuple qui avait des liens étroits avec l'Égypte ancienne sous les règnes du pharaon Sahure de la cinquième dynastie et de la reine Hatchepsout de la dix-huitième dynastie. Le roi Parahu et la reine Ati ont gouverné le pays de Pount pendant cette période, selon les peintures du temple de Deir el-Bahari.
Les groupes ethniques somaliens et afars de la région ont été parmi les premiers peuples du continent à adopter l'islam après avoir fait du commerce avec la péninsule arabique voisine pendant plus de 1,000 2016 ans.
Dans la Corne de l'Afrique, le Sultanat d'Ifat était un pays médiéval. La dynastie Walashma l'a fondée en 1285 et son siège était à Zeila. Ifat a commencé ses opérations à Djibouti et dans le nord de la Somalie, puis s'est déplacé vers le sud, dans les montagnes d'Ahmar. En 1285, son sultan Umar Walashma (ou, selon un autre récit, son fils Ali) s'empara du sultanat de Shewa. L'expédition militaire du sultan Umar, selon Taddesse Tamrat, était une tentative d'unifier les possessions musulmanes dans la Corne, similaire à l'effort de l'empereur Yekuno Amlak d'unir les royaumes chrétiens des hauts plateaux en même temps. Ces deux États se sont finalement affrontés à propos de Shewa et d'autres régions du sud. Une longue bataille a éclaté, bien que les sultanats musulmans de l'époque ne soient pas bien coordonnés. En 1332, l'empereur Amda Seyon Ier d'Éthiopie détruisit Ifat et se retira de Shewa.
La région au nord du golfe de Tadjoura était connue sous le nom d'Obock de 1862 à 1894, et elle était gouvernée par des sultans somaliens et afars, des dirigeants locaux avec lesquels la France a négocié plusieurs traités entre 1883 et 1887 pour établir une présence dans la région. Léonce Lagarde a établi un gouvernement français permanent à Djibouti en 1894, rebaptisant le territoire French Somaliland. Elle dura de 1896 à 1967, date de la création du Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI).
Djibouti a organisé un référendum en 1958, à la veille de l'indépendance de la Somalie voisine en 1960, pour déterminer s'il fallait rejoindre la République somalienne ou rester avec la France. Le référendum a abouti à un oui de la grande communauté ethnique Afar ainsi que des résidents européens, indiquant que les relations du pays avec la France devraient être maintenues. Des allégations de manipulation massive des votes ont également été faites. La majorité de ceux qui ont voté non étaient des Somaliens qui ont soutenu Mahmoud Harbi, le vice-président du Conseil du gouvernement, dans sa proposition d'une Somalie unifiée. Harbi est décédé deux ans plus tard dans un accident d'avion.
Un deuxième référendum a été organisé en 1967 pour décider de l'avenir de la région. Les premières constatations indiquaient que le lien avec la France devait être maintenu, bien qu'avec une emprise plus lâche. Le vote a également été divisé selon des critères ethniques, la majorité des résidents somaliens votant pour l'indépendance dans le but ultime de l'unification avec la Somalie, tandis que les Afars ont choisi de rester avec la France. Le référendum a de nouveau été en proie à des allégations de manipulation des votes par le gouvernement français. L'ancienne Côte française des Somalis a été rebaptisée Territoire français des Afars et des Issas peu après le vote.
Un troisième référendum a eu lieu en 1977. Le désengagement de la France a été approuvé par un glissement de terrain de 98.8% des électeurs, marquant formellement l'indépendance de Djibouti. Hassan Gouled Aptidon, un homme politique somalien qui a plaidé pour un oui au référendum de 1958, est devenu le premier président du pays (1977-1999).
Djibouti a rejoint l'Organisation de l'unité africaine (maintenant l'Union africaine), la Ligue arabe et les Nations Unies au cours de sa première année. Le pays naissant a également été membre fondateur de l'Autorité intergouvernementale pour le développement, une organisation de développement régional, en 1986.
Les tensions sur la représentation gouvernementale entre le Rassemblement du peuple pour le progrès (PRP) au pouvoir à Djibouti et le Front d'opposition pour la restauration de l'unité et de la démocratie (FRUD) ont conduit à une guerre violente au début des années 1990. En 2000, l'impasse a été rompue par un accord de partage du pouvoir.