Saari on kuuluisa turistinähtävyys, jossa on neljä all-inclusive-lomakeskusta saaren pohjoispuolella: Allegro Club Cayo Guillermo (Occidental-ryhmästä; alunperin Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo ja Sol Cayo Guillermo ( kaksi viimeistä hotellia ovat Sol Melia Groupin omistuksessa). Saarella nämä neljä hotellia tarjoavat yhteensä 1161 huonetta. Iberostar-hotelliketju rakentaa toisen hotellin Cayo Guillermoon, Iberostar Playa Pilariin (482 huonetta) Playa Pilarista länteen. Huviveneiden, urheilukalastusveneiden ja retkiveneiden käyttämä venesatama sijaitsee lomakohteiden itään Cayo Cocoon johtavan pengertien varrella. Playa Pilar (Pilar Beach) sijaitsee Cayo Guillermon länsipäässä ja on yksi maan mukavimmista rannoista. Ernest Hemingwayn omistama matkustajaristeilijä Pilar inspiroi tämän rannan nimeä. Saari on taustana Ernest Hemingwayn viimeisen kirjan, Saaret virrassa, päätökselle.
Pääsy saarelle on mahdollista Jardines del Reyn lentokentän (IATA: CCC, ICAO: MUCC) kautta sekä Manner-Kuubasta Cayo Cocoon kulkevan pitkän pengertien kautta, jota seuraa lyhyempi pengertie Cayo Guillermoon, joka yhdistää kaksi kaytoa.
Alun perin kalastajien ja hiilentuottajien asuttama saari nousi tunnetuksi 1960-luvulla syvänmeren kalastajien ansiosta. Ensimmäinen lomakeskus perustettiin vuonna 1993 aikana, jota vastustajat kutsuivat "matkailun apartheidiksi", koska kuubalaiset eivät saaneet päästä saarelle, elleivät he työskennelleet vierailijoita tarjoavissa lomakeskuksissa tai heillä oli muita erityislupia. Tätä rajoitusta kuitenkin lievennettiin vuonna 2000, ja kuubalaiset, joilla on varaa mennä autolla, vierailevat usein saaren Playa Pilarissa. Monet hotellityöntekijät matkustavat mantereen Morónin ja Ciego de Avilan kaupungeista.
