Die Insel ist eine berühmte Touristenattraktion mit vier All-Inclusive-Resorts auf der Nordseite der Insel: Allegro Club Cayo Guillermo (zur Occidental-Gruppe; ursprünglich Gran Caribe Villa Cojimar), Iberostar Daiquiri, Melia Cayo Guillermo und Sol Cayo Guillermo (die letzten beiden Hotels gehören der Sol Melia-Gruppe). Auf der Insel verfügen diese vier Hotels über insgesamt 1161 Zimmer. Die Hotelkette Iberostar wird auf Cayo Guillermo ein zweites Hotel entwickeln, das Iberostar Playa Pilar (482 Zimmer) westlich von Playa Pilar. Ein Yachthafen, der von Yachten, Sportfischerbooten und Ausflugsbooten genutzt wird, liegt östlich der Resorts am Damm nach Cayo Coco. Der Playa Pilar (Pilar Beach) liegt am westlichen Ende von Cayo Guillermo und ist einer der schönsten Strände des Landes. Der Name dieses Strandes wurde vom Kajütkreuzer Pilar von Ernest Hemingway inspiriert. Die Insel ist die Kulisse für den Abschluss von Ernest Hemingways letztem Buch „Inseln im Strom“.
Der Zugang zur Insel ist über den Flughafen Jardines del Rey (IATA: CCC, ICAO: MUCC) sowie über einen langen Damm vom kubanischen Festland nach Cayo Coco möglich, gefolgt von einem kürzeren Damm nach Cayo Guillermo, der die beiden Kays verbindet.
Ursprünglich war die Insel von Fischern und Köhlern bevölkert, doch in den 1960er-Jahren erlangte sie durch die Hochseefischerei große Bedeutung. Das erste Resort wurde 1993 in einer Zeit gegründet, die von Gegnern als „Tourismus-Apartheid“ bezeichnet wurde, da kubanische Einwohner die Insel nur dann betreten durften, wenn sie in den Resorts für die Bewirtung von Besuchern arbeiteten oder über andere besondere Genehmigungen verfügten. Diese Beschränkung wurde jedoch im Jahr 2000 gelockert, und Kubaner, die es sich leisten können, mit dem Auto anzureisen, besuchen häufig die Playa Pilar auf der Insel. Viele Hotelmitarbeiter reisen aus den Festlandstädten Morón und Ciego de Avila an.
