Plzeň er et center for intellektuel, kommerciel og kulturel aktivitet i Tjekkiets vestlige region. Det Juridiske Fakultet, Det Mekaniske Fakultet og Fakultetet for Anvendt Videnskab ved University of West Bohemia i Plzeň er særligt kendte.
Siden slutningen af 1990'erne har byen oplevet en betydelig stigning i internationale investeringer. Plaza Centers, en israelsk indkøbscenterudvikler, byggede Pilsen Plaza i 2007, et 20,000 kvadratmeter (220,000 kvadratmeter) kommercielt indkøbscenter og underholdningscenter, der omfattede et multiplex-teater fra Cinema City Tjekkiet.
Plzeň genererer over to tredjedele af Plzeň-regionens BNP, mens den kun har 29.8 procent af befolkningen. Ifølge disse skøn har Plzeň et samlet BNP på omkring $7.2 milliarder og et BNP pr. indbygger på $44,000. Mens pendlere bidrager til noget af dette, er det en af de mest velhavende byer i Tjekkiet.
Koda-firmaet, der blev grundlagt i Plzeň i 1859, har været en central del af østrigsk-ungarsk, tjekkoslovakisk og tjekkisk ingeniørvirksomhed, såvel som et af Europas største våbenfirmaer. I den kommunistiske periode (1948-1989) var virksomhedens produktion rettet mod østblokkens krav. Uorden i perioden efter Velvet-revolutionen samt mislykkede forsøg på at tiltrække nye vestlige markeder, hvilket resulterede i salgsproblemer og gældsætning. Efter en massiv omorganisering har firmaet i øjeblikket kun to store datterselskaber: koda Transportation (lokomotiver, underjordiske tog og sporvogne, som er blevet solgt til Portland, Oregon; Tacoma, Washington, Seattle og Sardinien) og koda Power (turbiner), som nu kontrolleres af det britiske selskab.
Mange multinationale virksomheder, som Daikin og Panasonic, har i øjeblikket industrielle aktiviteter i Plzeň. Der har været stor snak om at ombygge de enorme dele af koda-fabrikken, som ikke længere er i brug af selskabet.
Plzeň er også hjemsted for Tjekkiets største destilleri (Stock).