Regionen omkring Djibouti har været befolket siden den neolitiske periode. Sprogforskere mener, at omkring denne tidsperiode migrerede de første afroasiatisk-talende mennesker i området fra familiens formodede urheimat ("oprindelige hjemland") i Nildalen eller Det Nære Østen. Andre mener, at den afroasiatiske sprogfamilie opstod in situ i Hornet, hvor folk spredte sig derfra.
Ved Asa Koma, en indlandssøregion på Gobaad-sletten, er keramik, der dateres tilbage til midten af det andet årtusinde, blevet opdaget. Keramikken fra stedet har punktformede og indsnitsgeometriske mønstre, der kan sammenlignes med Sabir kultur fase 1 keramik fra Ma'layba i det sydlige Arabien. Langhornede pukkelløse koknogler blev også fundet ved Asa Koma, hvilket indikerer, at tamkvæg eksisterede for omkring 3,500 år siden. Ved Dorra og Balho er der yderligere stenkunst, der afbilder antiloper og en giraf.
En række antropomorfe og falliske stelae kan også findes mellem Djibouti City og Loyada. Konstruktionerne er knyttet til rektangulære grave omkranset af lodrette plader, som også er blevet opdaget i det centrale Etiopien. Stelerne i Djibouti-Loyada er af ukendt oldtid, og nogle af dem har et T-formet tegn.
Djibouti menes at være det mest sandsynlige sted i regionen kendt af de gamle egyptere som Punt (eller Ta Netjeru, der betyder "Guds land"), sammen med det nordlige Somalia, Eritrea og Sudans Rødehavskyst. Landet Punt blev oprindeligt nævnt i det 25. århundrede f.Kr. Puntitterne var et folk, der havde stærke bånd til det gamle Egypten under regeringstiden af farao Sahure fra det femte dynasti og dronning Hatshepsut fra det attende dynasti. Kong Parahu og dronning Ati styrede landet Punt i perioden ifølge tempelmalerier i Deir el-Bahari.
De somaliske og afariske etniske grupper i området var blandt de første mennesker på kontinentet til at adoptere islam efter at have handlet med den tilstødende Arabiske Halvø i mere end 1,000 år.
På Afrikas Horn var Ifat-sultanatet et middelalderland. Walashma-dynastiet grundlagde det i 1285, og det havde hovedkvarter i Zeila. Ifat begyndte operationer i Djibouti og det nordlige Somalia og flyttede derefter sydpå til Ahmar-bjergene. I 1285 erobrede dens sultan Umar Walashma (eller, ifølge en anden beretning, hans søn Ali) Sultanatet af Shewa. Sultan Umars militærekspedition var ifølge Taddesse Tamrat et forsøg på at forene muslimske besiddelser i Hornet, svarende til kejser Yekuno Amlaks bestræbelse på at forene kristne kongeriger i højlandet på samme tid. Disse to stater stødte til sidst sammen over Shewa og andre sydlige regioner. En lang kamp udbrød, selvom periodens muslimske sultanater ikke var velkoordinerede. I 1332 ødelagde kejser Amda Seyon I af Etiopien Ifat, og han trak sig tilbage fra Shewa.
Området nord for Tadjoura-bugten var kendt som Obock fra 1862 til 1894, og det blev styret af somaliske og afar-sultaner, lokale herskere, som Frankrig forhandlede flere traktater med mellem 1883 og 1887 for at etablere en tilstedeværelse i regionen. Léonce Lagarde etablerede en permanent fransk regering i Djibouti i 1894 og omdøbte territoriet til Fransk Somaliland. Det varede fra 1896 til 1967, hvor Territoire Français des Afars et des Issas (TFAI) blev oprettet ("det franske territorium af Afars og Issas").
Djibouti gennemførte en folkeafstemning i 1958, på tærsklen til nabolandet Somalias uafhængighed i 1960, for at afgøre, om de skulle tilslutte sig Den Somaliske Republik eller blive hos Frankrig. Folkeafstemningen resulterede i et ja fra det store etniske afarsamfund samt fastboende europæere, hvilket indikerer, at landets forhold til Frankrig bør opretholdes. Påstande om massiv stemmemanipulation blev også fremsat. Hovedparten af dem, der stemte nej, var somaliere, der støttede Mahmoud Harbi, vicepræsidenten for regeringsrådet, i hans forslag om et samlet Somalia. Harbi døde to år senere i en flyulykke.
En anden folkeafstemning blev gennemført i 1967 for at afgøre områdets fremtid. De foreløbige resultater tydede på, at forbindelsen til Frankrig skulle opretholdes, dog med et løsere greb. Afstemningen blev også delt efter etniske linjer, hvor flertallet af bosiddende somaliere stemte for uafhængighed med det formål at slutte sig sammen med Somalia, mens afarerne valgte at blive hos Frankrig. Folkeafstemningen var endnu en gang plaget af påstande om stemmemanipulation fra den franske regerings side. Den tidligere Côte française des Somali (fransk Somaliland) blev omdøbt til Territoire français des Afars et des Issas kort efter afstemningen.
En tredje folkeafstemning blev afholdt i 1977. Frigørelsen fra Frankrig blev godkendt af et jordskred 98.8% af vælgerne, hvilket formelt markerer Djiboutis uafhængighed. Hassan Gouled Aptidon, en somalisk politiker, der gik ind for et ja ved folkeafstemningen i 1958, blev landets første præsident (1977-1999).
Djibouti sluttede sig til Organisationen for Afrikansk Enhed (nu Den Afrikanske Union), Den Arabiske Liga og FN inden for dets første år. Det spirende land var også et stiftende medlem af den mellemstatslige myndighed for udvikling, en regional udviklingsorganisation, i 1986.
Spændinger over regeringens repræsentation mellem Djiboutis regerende People's Rally for Progress (PRP) og oppositionen Front for Restoration of Unity and Democracy (FRUD) førte til voldelig krigsførelse i begyndelsen af 1990'erne. I 2000 blev dødvandet brudt af en magtdelingsaftale.